THERAPEUTIC ANGIOGENESIS WITH RECOMBINANT FIBROBLAST GROWTH FACTOR-2 FOR INTERMITTENT CLAUDICATION (THE TRAFFIC STUDY): A RANDOMISED TRIAL

Lederman Robert J, Mendelsohn Farrell O, Anderson R David, Saucedo Jorge F, Tenaglia Alan N, Hermiller James B, Hillegass William B, Rocha-sing Krishna, Moon Thomas E, Whitehouse M J, and Annex Brian H
The Lancet 2002; 359:2053-2058


RIASSUNTO
CONTESTO Il fattore-2 ricombinante di crescita dei fibroblasti (rFGF-2) migliora la perfusione in modelli di ischemia del miocardio e ischemia pelvica. Partendo da questa osservazione, abbiamo cercato di capire se la somministrazione endovena di una o due dosi di questo fattore, possa migliorare la capacità di movimento in pazienti con claudicatio intermittens (CI) da moderata a grave.
METODI 190 pazienti con CI, causata da aterosclerosi infra-inguinale, sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1) al trattamento per infusione bilaterale intra-arteriale di placebo ai giorni 1 e 30 (n=63), di rFGF-2 (30 µg/kg) al giorno 1 e di placebo al giorno 30 (n=66) o di rFGF (30 µg/kg) ai giorni 1 e 30 (n=61). L'end point primario era la modificazione a 90 giorni del peak walking time (PWT), mentre l'end point secondario prevedeva la misurazione a 180 giorni del rapporto pressione caviglia/brachiale e la sicurezza d'uso.
RISULTATI Prima dei 90 giorni, 6 pazienti hanno subito un intervento di rivascolarizzazione periferica e quindi sono stati esclusi, mentre 10 si sono ritirati. 174 soggetti sono stati valutati per l'end point primario. Il PWT a 90 giorni era aumentato di 0,60 min nel gruppo trattato con placebo, di 1,77 min nel gruppo con dose singola di rFGF e di 1,54 min con dose doppia. L'analisi statistica (ANOVA) ha però mostrato che la differenza tra i gruppi non era significativa (p=0,075), e questo dato è stato sottolineato anche da un secondo studio statistico in cui, includendo 190 pazienti, la differenza si abbassava ulteriormente (p=0,034). L'unico dato significativo è stata la differenza tra placebo e dose singola (p=0,026). La somministrazione intra-arteriale di r-FGF-2 ha portato ad un importante aumento del PWT a 90 giorni; una seconda dose dopo 30 giorni non è risultata vantaggiosa rispetto alla dose singola. I risultati dello studio TRAFFIC forniscono l'evidenza di una angiogenesi clinico-terapeutica ottenuta mediante infusione intra-arteriale di una proteina angiogenica.

COMMENTO
La malattia periferica arteriosa colpisce circa il 15% delle persone con più di 55 anni. Un terzo di queste presenta la tipica claudicatio intermittens (CI). La rivascolarizzazione potrebbe essere la soluzione ideale in caso di una ostruzione focale o aorto-iliaca, ma è meno adatta o anche dannosa se si è in presenza di una ostruzione diffusa o infra-inguinale.
L'angiogenesi è la crescita e la proliferazione dei vasi sanguigni a partire da strutture vascolari esistenti. L'idea su cui si basa l'angiogenesi terapeutica è quella di ricreare questa condizione con l'intento di migliorare quei disturbi che derivano da una perfusione inadeguata del tessuto interessato, posto a valle rispetto al sito di ostruzione Il fattore di crescita-2 dei fibroblasti (FGF-2) basico è una proteina che causa in vitro la proliferazione dell'endotelio e di altre cellule, mentre in vivo induce l'angiogenesi.
Gli autori di questo lavoro hanno cercato di verificare la capacità dell'FGF-2 ricombinante (rFGF-2) di produrre lo stesso effetto in pazienti con CI causata da aterosclerosi ostruttiva infra-inguinale.
Il presente studio, denominato TRAFFIC, è un trial di fase II, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo con 3 bracci di intervento. I risultati mostrano che l'infusione intra-arteriale di 30 µg/kg di rFGF-2 aumenta il PWT e l'indice di pressione brachiale a 90 giorni in pazienti con CI. E' stato inoltre dimostrato come sia possibile realizzare un'angiogenesi terapeutica, mediante inoculazione intra-arteriale della proteina geneticamente modificata.
I rischi teorici di questa procedura terapeutica includono neovascolarizzazione non organo selettiva, accelerazione del processo aterosclerotico, oppure diffusione di tumori non individuati; durante i sei mesi in cui è stato condotto questo studio non sono stati evidenziati tali effetti tossici. E' stata osservata una proteinuria transiente apparentemente correlata alla dose.
Ci sono molte limitazioni in questo studio e argomentazioni che non sono state chiarite. La prima di queste è il dosaggio. La scelta di somministrare 30 µg/kg di rFGF-2 deriva dal fatto che essa è la dose massima tollerata, oltre la quale si ha il rischio di provocare una crisi acuta di ipotensione. Sebbene questa dose sembri essere attiva, altri studi suggeriscono che una dose minore potrebbe risultare più efficace di una più alta.
Lo studio TRAFFIC non ha comparato la rFGF-2 con altri trattamenti per questa patologia, in particolare l'esercizio fisico concomitante o la terapia con cilostazolo.
In assenza di strumenti efficienti di imaging, sono state utilizzate misure funzionali ed emodinamiche quali surrogati per l'angiogenesi. Tuttavia, altri meccanismi, quali ad esempio il miglioramento della funzione endoteliale, potrebbero essere i responsabili dei benefici osservati. Lo studio ha incluso solo pazienti con aterosclerosi infra-inguinale; l'applicabilità di questi risultati a pazienti con stenosi iliaca emodinamicamente significativa non è nota. Infatti l'angiogenesi terapeutica è ancora nella fase più precoce di sviluppo ed i risultati di questo studio rappresentano solo un primo passo verso questo approccio.
Il dato, nel suo insieme, non appare comunque entusiasmante. Il miglioramento degli indici è infatti piuttosto marginale e non esiste una correlazione dose-risposta. Gli autori non hanno sviluppato metodologie atte a documentare con più certezza i possibili effetti positivi. In questo contesto l'azienda produttrice non ha ancora deciso se sviluppare ulteriormente la molecola. Altri studi per individuare il corretto dosaggio di rFGF-2 sono necessari, così come rimangono da chiarire i tempi di somministrazione.