INTERLEUKIN-18 IS A STRONG PREDICTOR OF CARDIOVASCULAR DEATH IN STABLE AND UNSTABLE ANGINA

Blankenberg S, Tiret L, Bickel C, Peetz D, Cambien F, Meyer J, Rupprecht HJ; AtheroGene Investigators
Circulation 2002; 106: 24-30

ABSTRACT:
BACKGROUND: Interleukin (IL)-18 plays a central role in orchestrating the cytokine cascade and accelerates atherosclerosis and plaque vulnerability in animal models. However, epidemiological data evaluating the role of IL-18 levels in atherosclerosis are lacking. METHODS AND RESULTS: In a prospective study of 1229 patients with documented coronary artery disease, we measured baseline serum concentrations of IL-18 and other markers of inflammation. During the follow-up period (median, 3.9 years), 95 patients died of cardiovascular causes. Median serum concentrations of IL-18 were significantly higher among patients who had a fatal cardiovascular event than among those who did not (68.4 versus 58.7 pg/mL; P<0.0001). The hazard risk ratio of future cardiovascular death increased with increasing quartiles of IL-18 (hazard risk ratio, 1.46; 95% CI 1.21 to 1.76; P for trend <0.0001). After adjustment for most potential confounders, including the strong predictor ejection fraction as well as the inflammatory variables IL-6, high-sensitive C-reactive protein, and fibrinogen, this relation remained almost unchanged, such that patients within the highest quartile of IL-18 had a 3.3-fold increase in hazard risk compared with those in the first quartile (95% CI, 1.3 to 8.4, P=0.01). This relation was observed in patients with stable angina and patients with unstable angina at baseline.
CONCLUSIONS: Serum IL-18 level was identified as a strong independent predictor of death from cardiovascular causes in patients with coronary artery disease regardless of the clinical status at admission. This result strongly supports recent experimental evidence of IL-18-mediated inflammation leading to acceleration and vulnerability of atherosclerotic plaques.

L'INTERLEUCHINA 18, UN NUOVO INDICATORE IN GRADO DI PREDIRRE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN PAZIENTI CON CAD DOCUMENTATO

I processi infiammatori, svolgono un ruolo fondamentale nella genesi, nello sviluppo e nella rottura della placca aterosclerotica. Pertanto numerosi marker di infiammazione possono essere ritenuti potenziali indicatori in grado di predire il rischio cardiovascolare. Blankeberg e colleghi hanno identificato i livelli serici di IL-18 come un potente fattore indipendente, in grado di predire la morte per cause cardiovascolari in pazienti con CAD documentato, indipendentemente dallo stato clinico all'ammissione. Fino ad oggi studi su animali da esperimento avevano evidenziato un aumento dell'espressione di IL-18 nelle placche aterosclerotiche che si pensa media a livello locale il rilascio di interferone-gamma. Inoltre l'inibizione della IL-18 aveva effetti benefici sulla progressione e sulla composizione della placca. Elevati livelli di IL-18 sono stati identificati in pazienti con infarto miocardico acuto, tuttavia ad oggi mancavano dati sull' impatto prognostico dei livelli di IL-18 per eventi cardiovascolari. La lacuna è stata colmata da Blankeberg e colleghi che hanno condotto uno studio prospettico, su 1229 pazienti con un danno coronarico documentato (CAD), sono state misurate le concentrazioni ematiche al basale di IL-18 e di altri marker di infiammazione. Durante il periodo del follow-up (mediana 3,9 anni), 95 pazienti sono deceduti per cause cardiovascolari. Le concentrazioni seriche mediane di IL-18 sono risultate significativamente più alte tra i soggetti che avevano avuto un evento cardiovascolare fatale, piuttosto che tra gli individui che non avevano subito un tale danno (68,4 pg/mL vs 58,7 pg/mL; p<0.0001). Il rischio di un decesso cardiovascolare aumentava con l'aumento dei livelli di IL-18 (hazard risk ratio [HR] 1,46; IC 95%, 1,21-1,76; p<0.0001). Dopo aver aggiustato per i potenziali fattori di confondimento, inclusi marker dell'infiammazione quali IL-6, proteina C-reattiva (CRP) e fibrinogeno, questa correlazione rimaneva pressoché invariata, così i pazienti nel quartile più alto per i livelli di IL-18 presentavano un aumento dell'HR di 3,3 volte rispetto ai soggetti nel primo quartile (IC 95%, 1,3-8,4; p=0,01). Questa relazione è stata osservata sia in pazienti con angina stabile che in pazienti con angina instabile al basale. Lo studio ha pertanto indicato il livello serico di IL-18 come un potente fattore indipendente, in grado di predire la morte per cause cardiovascolari in pazienti con CAD documentato. Questo risultato supporta fortemente le recenti evidenze sperimentali di come l'infiammazione mediata dall'IL-18 porti ad una progressione della placca aterosclerotica e ad un aumento della sua vulnerabilità, suggerendo oltre all'utilizzo di questo parametro per predire la malattia coronarica, la possibilità di stabilizzare la placca aterosclerotica attraverso un approcio che porti alla inibizione della sintesi o dell'attività di IL-18.

G.D. Norata, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano