PRAVASTATIN IN ELDERLY INDIVIDUALS AT RISK OF VASCULAR DISEASE (PROSPER): A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG
Lancet 2002; 360:1623-1630

ABSTRACT

Background Although statins reduce coronary and cerebrovascular morbidity and mortality in middle-aged individuals, their efficacy and safety in elderly people is not fully established. Our aim was to test the benefits of pravastatin treatment in an elderly cohort of men and women with, or at high risk of developing, cardiovascular disease and stroke. Methods We did a randomised controlled trial in which we assigned 5804 men (n=2804) and women (n=3000) aged 70-82 years with a history of, or risk factors for, vascular disease to pravastatin (40 mg per day; n=2891) or placebo (n=2913). Baseline cholesterol concentrations ranged from 4.0 mmol/L to 9.0 mmol/L. Follow-up was 3.2 years on average and our primary endpoint was a composite of coronary death, non-fatal myocardial infarction, and fatal or non-fatal stroke. Analysis was by intention-to-treat.Findings Pravastatin lowered LDL cholesterol concentrations by 34% and reduced the incidence of the primary endpoint to 408 events compared with 473 on placebo (hazard ratio 0.85, 95% CI 0.74-0.97, p=0.014). Coronary heart disease death and non-fatal myocardial infarction risk was also reduced (0.81, 0.69-0.94, p=0.006). Stroke risk was unaffected (1.03, 0.81-1.31, p=0.8), but the hazard ratio for transient ischaemic attack was 0.75 (0.55-1.00, p=0.051). New cancer diagnoses were more frequent on pravastatin than on placebo (1.25, 1.04-1.51, p=0.020). However, incorporation of this finding in a meta-analysis of all pravastatin and all statin trials showed no overall increase in risk. Mortality from coronary disease fell by 24% (p=0.043) in the pravastatin group. Pravastatin had no significant effect on cognitive function or disability. Interpretation Pravastatin given for 3 years reduced the risk of coronary disease in elderly individuals. PROSPER therefore extends to elderly individuals the treatment strategy currently used in middle aged people.

COMMENTO

Nel corso del 75° Congresso dell'American Heart Association di novembre 2002 sono stati presentati i risultati dello studio PROSPER, pubblicati su Lancet. Nel "PROspective Study of Pravastatina in the Elderly at Risk (PROSPER) trial", 2804 uomini e 3000 donne, di età compresa tra 70 e 82 anni con una storia di, o fattori di rischio per malattie cardiovascolari e ictus, sono stati randomizzati al trattamento con pravastatina (40 mg/dL) o placebo. Il follow-up ha avuto una durata media di 3,2 anni. Pravastatina ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 34% rispetto al placebo e del 15% il rischio di incorrere nell'end point primario composito (morte per CHD, infarto miocardico non fatale, ictus fatale e non fatale) con un hazard ratio (HR) di 0,85 (intervallo di confidenza [IC] 95% 0,74-0,97; p=0,014; riduzione assoluta del rischio del 2%). Pravastatina ha ridotto inoltre il rischio di morte coronarica e di infarto del miocardio del 19% (HR 0,81; IC 95% 0,69-0,94; p=0,006). La mortalità per malattia coronarica era più bassa del 24% (p=0,043) nel gruppo in pravastatina rispetto al gruppo in placebo. Il numero di pazienti da trattare (NNT) per prevenire l'evento primario era 48, mentre tra i soggetti a più alto rischio questo indice scendeva a 25. Il rischio di ictus non è stato modificato, ma la riduzione del rischio relativo per il TIA era del 25% (HR 0,75; IC 95% 0,55-1,00; p=0,051). Inoltre pravastatina non influenza significativamente le funzioni cognitive e la disabilità. Gli autori spiegano il mancato beneficio sull'incidenza di ictus con la breve durata dello studio; infatti trials precedenti di prevenzione di questa patologia hanno mostrato effetti dopo circa 5 anni di follow up. Questo sarebbe collegato anche con il mancato beneficio sul declino della funzione cognitiva. I risultati su questo parametro sono speculari a quelli ottenuti nell'HPS, con simvastatina. Sebbene la diagnosi di nuovi casi di cancro fosse più frequente nei pazienti in terapia con pravastatina (HR 1,25; IC 95% 1,04.1,51; p=0,02), una meta-analisi di tutti i trials con pravastatina e le altre statine, incluso il presente, non ha mostrato un incremento globale del rischio. Le analisi di sottogruppo hanno mostrato che l'effetto del trattamento si è rivelato lo stesso nella maggior parte dei sottogruppi dello studio: pazienti con o senza malattia vascolare pregressa, uomini o donne, fumatori o non fumatori, ipertesi o non ipertesi e soggetti con differenti livelli basali di LDL. Tuttavia, potrebbe esserci una relazione con i livelli basali di HDL, in particolare i soggetti con più bassi livelli di HDL otterrebbero benefici maggiori dal trattamento, anche se in altri studi condotti con statine non si è osservato questo effetto. Gli autori affermano: "Il trasferimento dei risultati dello studio PROSPER nella pratica clinica giornaliera non è immediato", sottolineando che una durata maggiore della terapia potrebbe influenzare il beneficio in termini di ictus, declino cognitivo, disabilità e dipendenza. "Come per gli individui di media età, negli anziani la terapia con la statina riduce il rischio di CHD, anche per un periodo così breve di tre anni? PROSPER suggerisce che la strategia per la gestione del rischio vascolare, ormai consolidata nella popolazione di media età, dovrebbe essere applicata agli anziani".

Elena Tragni, SEFAP, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Milano