INFLUENCE OF LEPTIN ON ARTERIAL DISTENSIBILITY: A NOVEL LINK BETWEEN OBESITY AND CARDIOVASCULAR DISEASE?

Singhal A, Farooqi IS, Cole TJ, O'Rahilly S, Fewtrell M, Kattenhorn M, Lucas A, Deanfield J
Circulation. 2002 Oct 8;106(15):1919-24

ABSTRACT:

BACKGROUND: The mechanisms by which obesity increases the risk of atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) are poorly understood. In experimental models, leptin, a hormone produced by adipose tissue, has been shown adversely to affect vascular health. Therefore, we tested the hypothesis that high leptin concentrations are associated with lower arterial distensibility, an index of circulatory function relevant to the atherosclerotic process. METHODS AND RESULTS: Noninvasive, high-resolution, vascular ultrasound was used to measure brachial artery distensibility in 294 healthy adolescents (aged 13 to 16 years) who had a broad range of body mass indexes. Fat mass was measured by bioelectric impedance analysis; fasting serum leptin concentration by radioimmunoassay; and lipid profile, fasting insulin, glucose, and C-reactive protein concentrations by standard laboratory techniques. Higher leptin concentrations were associated with impaired arterial distensibility (regression coefficient, -1.3% change in arterial distension per 10% increase in leptin; 95% CI, -1.9% to -0.8%; P<0.001). This association was independent of fat mass, blood pressure, and C-reactive protein, fasting insulin, or LDL cholesterol concentrations. CONCLUSIONS: Elevation in leptin was associated with impaired vascular function, independent of the metabolic and inflammatory disturbances associated with obesity. Our observations are consistent with data from experimental models and suggest that high leptin concentration is an important mechanism for the adverse influence of body fatness on CVD.

COMMENTO

Il recente lavoro di Singhal e Coll. (1) propone la Leptina come possibile fattore in grado di correlare l'obesità con le malattie cardiovascolari. I ricercatori hanno studiato la distensibilità arteriosa di 294 adolescenti (13-16 anni) non fumatori (216 dei quali nati pre-termine), mediante metodica ultrasonografica ad alta risoluzione, determinando la differenza di diametro dell'arteria brachiale tra il periodo di sistole e quello di diastole. Hanno poi calcolato la vasodilatazione endotelio-dipendente mediata dall'iperemia legata allo stesso flusso arterioso, correlando tali parametri con le rilevazioni antropometriche (compreso il calcolo della massa grassa e la plicometria su 3 punti) e con le determinazioni di numerosi parametri plasmatici (tra cui la concentrazione serica di Leptina, di PCR e l'Insulinemia a digiuno). L'analisi statistica (regressione lineare multipla) ha permesso di evidenziare che la distensibilità arteriosa è significativamente associata alla massa grassa ma anche, in modo inversamente proporzionale, alle concentrazioni di Leptina, indipendentemente dai fattori metabolici e infiammatori confondenti spesso associati all'obesità (come l'Insulinemia, LDL e HDL Colesterolo, PCR, Pressione Arteriosa Media). Si è comunque confermata la significativa correlazione fra la massa grassa con i livelli di PCR e Insulinemia. Analizzando i risultati, gli Autori propongono la Leptina come uno dei meccanismi mediante i quali l'obesità possa essere collegata a fenomeni iniziali di aterosclerosi. In effetti già altri ricercatori avevano rilevato una maggior rigidità arteriosa in adolescenti obesi rispetto a controlli normopeso (2) ed è noto che recettori della Leptina siano ampiamente presenti nelle cellule endoteliali (3,4,5), nelle cellule della parete arteriosa (6) e nelle lesioni aterosclerotiche (6,7). L'azione della Leptina, attraverso questi recettori, può stimolare la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce (8), mentre un prolungato trattamento con Leptina è in grado di aumentare le calcificazioni vascolari (6). La Leptina induce anche stress ossidativo nelle cellule endoteliali, potendo contribuire alla patologia vascolare (5). La diretta influenza della Leptina sul sistema vascolare è confermata dagli studi sui topi ob/ob che sono carenti di Leptina (e conseguentemente divengono iperfagici e gravemente obesi): nonostante ciò rimangono "resistenti" all'aterosclerosi (9,10). Nel presente studio, la mancata influenza delle concentrazioni di Leptina sulla vasodilatazione endotelio-dipendente flusso-mediata suggerisce che l'effetto della Leptina sulla distensibilità arteriosa è indipendente dalla biodisponibilità a breve termine di nitrossido endoteliale: sembra quindi più importante l'esposizione, nel tempo, ad alte concentrazioni di Leptina quale fattore in grado di influenzare la distensibilità arteriosa. Ciò non prova che vi sia una associazione "causa-effetto" tra le concentrazioni di Leptina e lo stato di "benessere" vascolare, pur se recenti studi (sull'uomo) dimostrano che la Leptina è un fattore di rischio indipendente per eventi coronarici (11,12), e il suo incremento è associato all'aumento dello spessore intimale delle carotidi comuni (13), potendo influenzare lo sviluppo del processo aterosclerotico. Inoltre, l'obesità infantile determina un maggior rischio per successive malattie cardiovascolari (14,15): ciò può essere spiegato da una prolungata esposizione alle modificazioni metaboliche associate all'obesità come, p.es., alle alte concentrazioni di Insulinemia, ma anche a prolungata Iperleptinemia. Inoltre, gli attuali risultati di una associazione tra la Leptina e la funzione vascolare in ragazzi non obesi rafforza l'idea che la prevenzione dell'aumento di peso in età infantile potrebbe avere benefici effetti a lungo termine sul rischio di malattie cardiovascolari, indipendentemente dalle avverse conseguenze metaboliche dell'obesità. Tuttavia vi sono alcuni argomenti che meritano ulteriore approfondimento: a) è stato dimostrato che le donne hanno più elevati livelli di Leptina plasmatici rispetto agli uomini (anche nel presente studio il valore medio di Leptinemia nelle ragazze è 10.2 umol/L, quello dei ragazzi è 2.8), indipendentemente dalle concomitanti variazioni di massa grassa: perciò, almeno nelle donne, si presume che l'associazione tra Leptina plasmatica e insulinemia sia indipendente dall'adiposità; in altre parole, la secrezione di Leptina da parte del tessuto adiposo potrebbe essere "up-regolata" dall'insulina (16); b) nei soggetti obesi c'è un effetto della distribuzione del grasso sulle concentrazioni di Leptina: pazienti con grandi quantità di grasso addominale hanno livelli relativamente bassi di Leptina (17). Nel presente studio non si sono evidenziati "confondimenti" statistici correlati alla distribuzione del tessuto adiposo, pur se (come atteso) la massa grassa delle ragazze era nettamente maggiore rispetto ai coetanei maschi; c) alcuni Autori ritengono che adulti con basso peso alla nascita evidenzino una maggiore concentrazione di Leptina rispetto a quanto atteso rispetto al loro grado di obesità (18). I ragazzi valutati nel presente studio erano, in gran maggioranza, prematuri (216 su 294). Pertanto, il pregio del lavoro di Singhal e Collaboratori è sicuramente quello di porre in luce le correlazioni fra Leptina e malattia aterosclerotica, indipendentemente da altri fattori metabolici, grazie all'aver studiato soggetti di età adolescenziale, cioè pazienti che non presentano ancora (come gli adulti) altri fattori "confondenti" quali ipertensione arteriosa, dislipidemia e insulino-resistenza. Tali osservazioni potranno essere confermate valutando un maggior numero di persone nate "a termine" e analizzando statisticamente, in modo separato, i livelli di Leptina plasmatica di maschi e femmine.

Bibliografia
1) Singhal A, Sadaf Farooqi I, Cole TJ, O'Rahilly S, Fewtrell M, Kattenhorn M, Lucas A, Deanfield J: Influence of Leptin on Arterial Distensibility. A Novel Link Between Obesity and Cardiovascular Disease? Circulation 106,1919-1924,2002
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Antonio C. Bossi - U.O. Malattie Metaboliche e Diabetologia, Ospedali Riuniti di Treviglio