OESTROGEN THERAPY FOR PREVENTION OF REINFARCTION IN POSTMENOPAUSAL WOMEN: A RANDOMISED PLACEBO CONTROLLED TRIAL

ESPRIT
Lancet 2002; 360: 2001–08


ABSTRACT:

Background Results of observational studies suggest that hormone replacement therapy (HRT) could reduce the risk of coronary heart disease (CHD), but those of randomised trials do not indicate a lower risk in women who use oestrogen plus progestagen. The aim of this study was to ascertain whether or not unopposed oestrogen reduces the risk of further cardiac events in postmenopausal women who survive a first myocardial infarction.
Methods The study was a randomised, blinded, placebo controlled, secondary prevention trial of postmenopausal women, age 50-69 years (n=1017) who had survived a first myocardial infarction. Individuals were recruited from 35 hospitals in England and Wales. Women received either one tablet of oestradiol valerate (2 mg; n=513) or placebo (n=504), daily for 2 years. Primary outcomes were reinfarction or cardiac death, and all-cause mortality. Analyses were by intention-to-treat. Secondary outcomes were uterine bleeding, endometrial cancer, stroke or other embolic events, and fractures.
Findings Frequency of reinfarction or cardiac death did not differ between treatment groups at 24 months (rate ratio 0·99, 95% CI 0·70-1·41, p=0·97). Similarly, the reduction in all-cause mortality between those who took oestrogen and those on placebo was not significant (0·79, 0·50-1·27, p=0·34). The relative risk of any death (0·56, 0·23-1·33) and cardiac death (0·33, 0·11-1·01) was lowest at 3 months post-recruitment.
Interpretation Oestradiol valerate does not reduce the overall risk of further cardiac events in postmenopausal women who have survived a myocardial infarction.

COMMENTO:

E' il terzo grosso studio pubblicato quest'anno sull'effetto della terapia sostitutiva della menopausa nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. Il primo è stato l'HERS II (JAMA 2002;288:49-57), uno studio di prevenzione secondaria, la cui prima fase era stata pubblicata nel 1998 (JAMA 1998;280:605-613). Il secondo è stato il Women's Health Initiative Trial (JAMA 2002;288:321-333), uno studio di prevenzione primaria, condotto su oltre 16.000 donne. Ambedue questi studi avevano utilizzato la terapia associata estrogeni+progestinici e per ambedue la conclusione è stata che la terapia sostitutiva, contrariamente a quanto previsto sulla base di numerosi dati osservazionali, non aveva nessun effetto protettivo nei confronti della cardiopatia ischemica. I risultati di questo terzo studio (ESPRIT) non sono differenti e ancora una volta la terapia ormonale non ha dimostrato di essere un efficace mezzo di prevenzione. L'impostazione della ricerca e la terapia adottata presentano alcune peculiarità che meritano di essere discusse. Lo studio è stato condotto su poco più di 1.000 donne reduci da un primo infarto del miocardio, di cui la metà sono state trattate con il solo estradiolo e la metà con placebo. Il trattamento è iniziato subito dopo l'evento acuto ed è proseguito per 2 anni. E' il primo grosso studio di intervento in cui la terapia sostitutiva era costituita dal solo estrogeno, nonostante le donne non fossero isterectomizzate. Di solito in donne non isterectomizzate, la terapia sostitutiva si basa sull'uso combinato di un estrogeno con un progestinico al fine di ridurre il rischio di carcinoma dell'endometrio, che aumenterebbe con il solo estrogeno. L'esclusione del progestinico dalla terapia era motivata dal fatto che a questo vengono attribuiti effetti negativi sui fattori di rischio coronarico, in particolare sul profilo lipidico, che potrebbero nascondere l'eventuale azione protettiva dell'estrogeno. E' stato suggerito anche, che i risultati deludenti o addirittura negativi della terapia sostitutiva sulla protezione dalla cardiopatia ischemica, emersi negli studi di intervento precedenti, fossero da attribuibire proprio alla componente progestinica della terapia. In realtà, questo studio dimostra che anche il solo estrogeno non previene il reinfarto, la morte da cause cardiache e la morte da tutte le cause. Non c'è stato un solo caso di carcinoma dell'endometrio né nel gruppo di trattamento, né in quello placebo e, contrariamente all'atteso, le donne trattate con estradiolo non hanno avuto una significativa riduzione del rischio di fratture. Probabilmente la durata del trattamento è stata troppo breve per fare emergere sia i possibili rischi, sia gli attesi benefici. E questa è una delle limitazioni principali dello studio. Le altre limitazioni riguardano la dimensione relativamente piccola del campione e l'elevata percentuale di donne che non hanno assunto la terapia. Infatti, oltre la metà delle donne del gruppo di trattamento attivo non assumeva più il farmaco già dopo un anno dall'arruolamento. Pur tenendo in considerazione questi aspetti, sembra proprio che anche questo studio non lasci molto spazio alla terapia sostitutiva come efficace mezzo per la prevenzione delle malattie cardiovascolari e che confermi i deludenti risultati dei precedenti studi di intervento.

Domenico Sommariva - Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini, Garbagnate Milanese