ADIPOSE TISSUE IS A PRIMARY SOURCE OF GENERATION OF REMNANT LIPOPROTEINS. THE MISSED LINK BETWEEN OBESITY AND ATHEROSCLEROSIS?

F. Karpe, GD. Tan
Circulation 2002; 106 (19) suppl. II-44
(Abstract presentato al 75° Annual Meeting of the American Heart Association)


ABSTRACT:

Remnants of triglycerides-rich lipoproteins may in addition to LDL cholesterol be deposited in the arterial wall: This may contribute to the elevated cardiovascular risk in hypertriglyceridemia. It is widely accepted that the initial step in the formation of triglycerides-rich lipoprotein remnants is dependent on lipolysis. Subsequent steps defining the remnant generation as well as the relative importance of the tissues involved have not been well characterised. Normally, adipose tissue has higher lipoprotein lipase activity than skeletal muscle and also expresses apoprotein pivotal for remnant formation, i.e. apoE and apoCI. To the best of our knowledge, quantification of remnant lipoprotein formation after a single pass of plasma across tissues has not been performed in human in vivo before. We studied the tissue-specific generation of lipoprotein remnants in human by quantifying remnant-like particle cholesterol (RLP-C) concentration in arterialised blood, blood draining subcutaneous adipose tissue and from muscle (forearm) in nine healthy male volunteers: Blood flow was measured by the 133Xe washout method,(adipose tissue) and by plethysmography (muscle). The in vivo remnant formation of was studied in the fasting state and after intake of 40g fat mixed meal. RLP-C was generated by a single pass of blood through the tissues as evidenced by positive veno-arterial gradients: 38,3 ± 21.9 for muscle and 41.1 ± 23.1 mmol/l for adipose tissue in the fasting state (Dmeans ± 95% confidence intervals). The veno-arterial formation of RLP-C increased almost 10 fold in the postprandial state (p<0.001), particularly across adipose tissue (see Figure). These findings show that there is a specific association between adipose tissue and the rate of formation of remnant lipoproteins and therefore serves as a partial explanation foe the ill-defined association between obesity and cardiovascular disease.

COMMENTO:

L'obesità è riconosciuta come un fattore di rischio primario per le malattie cardiovascolari (CVD), si associa frequentemente al diabete mellito e costituisce uno dei caratteri principali della sindrome plurimetabolica, due condizioni a rischio CVD particolarmente elevato.
Le ragioni per cui gli individui obesi sviluppano CVD precoce non sono ancora ben conosciute.
Un interessante possibilità è stata suggerita dai dati presentati dal Dr. Karpe all'ultimo meeting della American Heart Association. Gli autori sono partiti dalla considerazione che i remnant delle lipoproteine ricche in trigliceridi sono un importante fattore di rischio indipendente di CVD (1) e che i livelli di queste particelle correlano con la progressione e la gravità della malattia cardiocoronarica (2,3). Hanno quindi valutato, con un test in vivo in soggetti sani, il contributo del tessuto adiposo e del muscolo nella genesi di remnant lipoproteici (misurati come livelli di colesterolo in una frazione lipoproteica purifica per cromatografia di affinità - RLP-C). Entrambi i tessuti sono ricchi di lipasi lipoproteica, il principale enzima responsabile della degradazione delle lipoproteine ricche in trigliceridi e della formazione di remnant. Il tessuto adiposo mostra, rispetto al muscolo, una maggiore capacità di produrre remnat lipoproteici.
Dopo l'assunzione di un pasto grasso la quantità di RPL-C è significativamente aumentata (4), anche la capacità di generare remnat da parte dei tessuti adiposo e muscolare aumenta sensibilmente in fase postprandiale (circa 10 volte) e questo aumento è particolarmente marcato per il tessuto adiposo.
La diretta conseguenza di queste osservazioni è che nei soggetti obesi la produzione di remnant lipoproteici è molto elevata e queste particelle, altamente aterogene, potrebbero a loro volta essere responsabili della aumentata progressione della degenerazione aterosclerotica dei vasi.
Come ammesso dagli autori stessi (vedi pagina del sito del congresso) una limitazione dello studio è data dal fatto che lo studio è stato condotto in soggetti sani e magri, quindi non è scontato che la stessa situazione si osservi anche in pazienti con malattie metaboliche o obesi.
Ne deriva comunque che il calo di peso nei pazienti obesi o in semplice soprappeso può di per se collocare questi soggetti ad un livello più basso di rischio CVD. Studi controllati di intervento dietetico sono però necessari per definire in maniera inequivocabile i favorevoli effetti della riduzione di peso.
E' inoltre noto che soprattutto l'obesità di tipo androgeno, a sviluppo periombelicale, costituisce un fattore di rischio CVD. Sarà quindi di particolare interesse definire il possibile diverso impatto dei diversi fenotipi di obesità sui livelli o sulla capacità di produzione dei remnant lipoproteici e, quindi, individuare gli interventi mirati che consentano di raggiungere la migliore efficacia antiaterosclerotica.

Bibliografia
1. Havel RJ. Remnant lipoproteins as therapeutic targets. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 615-620
2. Karpe F., Boquist S., Tang R. et al. Remnant lipoproteins are related to intima-media thickness of the carotid artery independently of LDL cholesterol and plasma triglycerides. J Lipid Res. 2001; 42:17-21
3. Karpe F, Taskinen MR, Nieminen MS et al. Remnant-like lipoprotein particle cholesterol concentration and progression of coronary and vein-graft atherosclerosis in response to gemfibrozil treatment. Atheroscler 2001; 157(1): 181-187
4. Marcoux C, Hopkins PN, Wang T et al. Remnant-like particle cholesterol and triglyceride levels of hypertriglyceridemic patients in the fed and fasted state. J Lip Res. 2000; 41: 1428-1436

Franco Maggi - Centro Studi Aterosclerosi, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Milano