RALOXIFENE AND CARDIOVASCULAR EVENTS IN OSTEOPOROTIC POSTMENOPAUSAL WOMEN: FOUR YEAR RESULTS FROM THE MORE (MULTIPLE OUTCOMES OF RALOXIFENE EVALUATION) RANDOMIZED TRIAL

Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al for the MORE Investigators.
JAMA 2002 (Feb 20);287:847-857


RIASSUNTO:

I recenti insuccessi degli studi clinici randomizzati a lungo termine (HERS, WHI e altri) sull'impiego della terapia ormonale sostitutiva nella prevenzione delle patologie cardiovascolari nella donna in postmenopausa hanno reso ancora più impellente la necessità di individuare terapie, efficaci e al contempo sicure, in grado di ridurre il rischio cardiovascolare nella donna. In questo ambito vi è un notevole interesse nei confronti dei cosiddetti modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM), un gruppo di composti dotati di attività agonista od antagonista estrogenica a seconda della natura del tessuto bersaglio. Tra i SERM attualmente disponibili, il raloxifene, approvato per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale, è in corso di sperimentazione clinica per la prevenzione degli eventi coronarici in donne ad alto rischio cardiovascolare (studio RUTH, Raloxifene Use for the Heart). Nello studio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), un trial clinico randomizzato, doppio-cieco e placebo-controllo, 7.705 donne in postmenopausa (età media: 67 anni) affette da osteoporosi sono state trattate con raloxifene (60 o 120 mg/die) o placebo per 4 anni. Come endpoint secondari dello studio sono stati valutati i casi di infarto del miocardio, angina instabile, ischemia coronarica, ictus e TIA. Il profilo di rischio cardiovascolare è stato analizzato al momento dell'arruolamento nello studio. Considerando l'intera coorte dello studio, gli sperimentatori del MORE hanno riscontrato un rischio relativo (RR) pari a 0,86 (CI 95%: 0,64-1,15) e 0,98 (CI 95%: 0,74-1,30) per le dosi di 60 e 120 mg/die rispettivamente. Nel sottogruppo di donne con rischio cardiovascolare di base aumentato (N = 1.035) il RR per il trattamento con raloxifene (entrambe le dosi combinate) è risultato pari a 0,60 (CI 95%: 0,38-0,95).

COMMENTO:

Dal rapporto in oggetto emergono due considerazioni principali. La prima riguarda il profilo di sicurezza del raloxifene in ambito cardiovascolare. Lo studio infatti non ha riscontrato aumento del rischio di eventi cardiovascolari in seguito a trattamento con raloxifene, né nell'intera coorte di donne, né nelle donne con rischio cardiovascolare di base aumentato. In particolare, a differenza di quanto osservato nei recenti studi clinici controllati con estrogeni associati a progestinici, il numero di eventi cardiovascolari durante il primo anno di terapia non è risultato aumentato dal raloxifene. Nel complesso, quindi, dati rassicuranti in termini di "safety" del farmaco. La seconda considerazione si riferisce alla potenziale efficacia del raloxifene nel ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari nelle donne ad alto rischio coronarico. Nello studio, infatti, il trattamento con raloxifene nelle donne classificate come ad alto rischio in base ad evidenza di malattia coronarica conclamata o alla presenza di fattori di rischio cardiovascolare (in accordo con i criteri stabiliti dal National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), è risultato associato ad una riduzione degli eventi pari al 40% e statisticamente significativa. Tale osservazione va ad aggiungersi ad una serie di dati preclinici e clinici complessivamente promettenti dal punto di vista del potenziale ruolo cardioprotettivo del raloxifene e, più in generale, dei SERM. Come sottolineato dagli stessi Autori, tuttavia, il numero di eventi cardiovascolari non rappresentava un endpoint primario del MORE e le donne arruolate nello studio non erano state selezionate sulla base del profilo di rischio cardiovascolare, bensì in base al rischio di osteoporosi. I dati, pertanto, sebbene favorevoli in termini di efficacia e sicurezza del raloxifene nelle donne ad alto rischio cardiovascolare, necessitano di conferma da parte dello studio RUTH, attualmente in corso con più di 10.000 donne arruolate, disegnato specificamente per valutare gli effetti del raloxifene sul rischio di eventi coronarici fatali, infarto miocardico non fatale e ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta in donne in postmenopausa con malattia coronarica conclamata o ad alto rischio cardiovascolare.

Roberta Baetta - Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Milano