RECIPROCAL
REGULATION OF INFLAMMATION AND LIPID METABOLISM BY LIVER X RECEPTORS
Sean B. Joseph,
Antonio Castrillo, Bryan A. Laffitte, David J. Mangelsdorf & Peter Tontonoz
Nature Medicine (2003) 9, 213-219
ABSTRACT:
Macrophages have important roles in both lipid metabolism and inflammation
and are central to the pathogenesis of atherosclerosis. The liver X receptors
(LXRs) are established mediators of lipid-inducible gene expression, but
their role in inflammation and immunity is unknown. We demonstrate here
that LXRs and their ligands are negative regulators of macrophage inflammatory
gene expression. Transcriptional profiling of lipopolysaccharide (LPS)-induced
macrophages reveals reciprocal LXR-dependent regulation of genes involved
in lipid metabolism and the innate immune response. In vitro, LXR ligands
inhibit the expression of inflammatory mediators such as inducible nitric
oxide synthase, cyclooxygenase (COX)-2 and interleukin-6 (IL-6) in response
to bacterial infection or LPS stimulation. In vivo, LXR agonists reduce
inflammation in a model of contact dermatitis and inhibit inflammatory
gene expression in the aortas of atherosclerotic mice. These findings
identify LXRs as lipid-dependent regulators of inflammatory gene expression
that may serve to link lipid metabolism and immune functions in macrophages.
COMMENTO:
Negli anni più recenti molti recettori nucleari, fattori di trascrizione
ligando dipendenti, sono stati oggetto di intense ricerche che hanno consentito
da una parte di comprendere il loro ruolo in funzioni fisiologiche e patologiche
ma anche di progettare nuove molecole che possono rappresentare una futura
generazione di farmaci da impiegare in varie patologie. Le grandi aziende
framaceutiche stanno, infatti, investendo molte risorse per individuare
opportuni modulatori selettivi per questi bersagli molecolari. Tra questi
recettori, sembrano rivestire un ruolo sempre più rilevanti i peroxisome
proliferators-activated receptors (PPARs) e i liver X receptors (LXRs).
Entrambi i tipi recettoriali fanno parte della classe II della grande
superfamiglia dei recettori nucleari degli ormoni steroidei, tiroidei,
dei retinoidi e della vitamina D3. LXR, individuato per la prima volta
da David Mangelsdorf nel 1995 [1], è un sensore dei livelli di lipidi
ed in particolare degli ossisteroli intracellulari [2]. Come tale, LXR
gioca un ruolo nell'omeostasi del colesterolo e degli acidi grassi, intervenendo
nella regolazione di geni preposti alla biosintesi ed al trasporto di
queste molecole. Gli studi condotti recentemente hanno evidenziato un
ruolo fondamentale nella regolazione dell'espressione di geni coinvolti
nel cosiddetto trasporto inverso del colesterolo, processo tramite il
quale il colesterolo in eccesso viene esportato dai tessuti periferici
e trasportato sotto forma di HDL al fegato dove viene eliminato tramite
la sua conversione ad acidi biliari. Tra questi geni sono da ricordare
quelli codificanti ABCA1, ABCG5, ABCG8, apoliporpoteina E, CETP, nonché
il fattore di trascrizione SREBP1. L'attivazione LXR con opportuni ligandi
ha evidenziato un ruolo protettivo nei confronti dell'insorgenza della
patologia aterosclerotica, come emerso da uno studio con animali transgenici
[3]. Nel manoscritto in oggetto è descritta una nuova proprietà di questo
recettore e dei suoi ligandi, che mette in risalto ancor più le sue potenzialità
applicative nella prevenzione e nella terapia delle malattie cardiovascolari.
Gli autori, infatti, rilevano la capacità di modulare la risposta infiammatoria
nei macrofagi, per altro già riportata recentemente in un altro studio
presentato al convegno European Lipoprotein Club tenutosi a Tutzing, Germania,
nel settembre 2002 [4]. Lo studio è stato condotto con approcci in vitro
con colture di cellule macrofagiche murine nelle quali un ligando sintetico
di LXR previene l'aumento di espressione della forma inducibile della
NO sintasi (iNOS) nonché la produzione stessa di NO indotta da uno stimolo
proinfiammatorio (lipopolisaccaride, LPS). I dati sono stati ampliati
con uno screening sistematico dei geni regolati da LXR nei macrofagi utilizzando
la tecnologia dei DNA microarrays, da cui è emerso che altri geni attivati
da LPS (COX-2, MMP-9, IL-6) sono inibiti dal ligando di LXR. L'azione
antinfiammatoria di LXR e dei suoi ligandi sembra implicare l'inibizione
di NF-kB, un fattore di trascrizione che gioca un ruolo centrale nella
regolazione della risposta infiammatoria. L'indagine è completata da dati
su modelli animali di infiammazione, che confermano le proprietà riscontrate
nei modelli in vitro. Queste osservazioni indicano che la riduzione dell'aterosclerosi
da parte dei ligandi di LXR può essere dovuta non solo ad un effetto sul
trasporto inverso del colesterolo ma anche alla capacità di limitare la
risposta infiammatoria che si instaura nella placca aterosclerotica. LXR
si configura, quindi, come un bersaglio promettente per la terapia dell'aterosclerosi
e di altre patologie caratterizzate da infiammazione cronica.
Bibliografia:
1. Willy, P. J., Umesono, K., Ong, E. S., Evans, R. M., Heyman, R. A.
& Mangelsdorf, D. J. (1995) LXR, a nuclear receptor that defines a distinct
retinoid response pathway, Genes Dev. 9, 1033-1045.
2. Janowski, B. A., Willy, P. J., Devi, T. R., Falk, J. R. & Mangelsdorf,
D. J. (1996) An oxysterol signalling pathway mediated by the nuclear receptor
LXRa, Nature 383, 728-731.
3. Tangirala, R. K., Bischoff, E. D., Joseph, S. B., Wagner, B. L., Walczak,
R., Laffitte, B. A., Daige, C. L., Thomas, D., Heyman, R. A., Mangelsdorf,
D. J., Wang, X., Lusis, A. J., Tontonoz, P. & Schulman, I. G. (2002) Identification
of macrophage liver X receptors as inhibitors of atherosclerosis, Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 11896-11901.
4. De Fabiani, E., Patelli, R., Mitro, N., Caruso, D., Riva, L. D., Norata,
D., Loiodice, F., Galli, G. & Crestani, M. (2002). Role of Liver X Receptor
(LXR) in atherogenesis: regulation by oxidized LDLs and cross-talk with
proinflammatory cytokines. Paper presented at the 25th European Lipoprotein
Club, Tutzing, Germany.
Maurizio Crestani, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università
degli Studi di Milano
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