RECIPROCAL REGULATION OF INFLAMMATION AND LIPID METABOLISM BY LIVER X RECEPTORS

Sean B. Joseph, Antonio Castrillo, Bryan A. Laffitte, David J. Mangelsdorf & Peter Tontonoz
Nature Medicine (2003) 9, 213-219


ABSTRACT:

Macrophages have important roles in both lipid metabolism and inflammation and are central to the pathogenesis of atherosclerosis. The liver X receptors (LXRs) are established mediators of lipid-inducible gene expression, but their role in inflammation and immunity is unknown. We demonstrate here that LXRs and their ligands are negative regulators of macrophage inflammatory gene expression. Transcriptional profiling of lipopolysaccharide (LPS)-induced macrophages reveals reciprocal LXR-dependent regulation of genes involved in lipid metabolism and the innate immune response. In vitro, LXR ligands inhibit the expression of inflammatory mediators such as inducible nitric oxide synthase, cyclooxygenase (COX)-2 and interleukin-6 (IL-6) in response to bacterial infection or LPS stimulation. In vivo, LXR agonists reduce inflammation in a model of contact dermatitis and inhibit inflammatory gene expression in the aortas of atherosclerotic mice. These findings identify LXRs as lipid-dependent regulators of inflammatory gene expression that may serve to link lipid metabolism and immune functions in macrophages.

COMMENTO:

Negli anni più recenti molti recettori nucleari, fattori di trascrizione ligando dipendenti, sono stati oggetto di intense ricerche che hanno consentito da una parte di comprendere il loro ruolo in funzioni fisiologiche e patologiche ma anche di progettare nuove molecole che possono rappresentare una futura generazione di farmaci da impiegare in varie patologie. Le grandi aziende framaceutiche stanno, infatti, investendo molte risorse per individuare opportuni modulatori selettivi per questi bersagli molecolari. Tra questi recettori, sembrano rivestire un ruolo sempre più rilevanti i peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs) e i liver X receptors (LXRs). Entrambi i tipi recettoriali fanno parte della classe II della grande superfamiglia dei recettori nucleari degli ormoni steroidei, tiroidei, dei retinoidi e della vitamina D3. LXR, individuato per la prima volta da David Mangelsdorf nel 1995 [1], è un sensore dei livelli di lipidi ed in particolare degli ossisteroli intracellulari [2]. Come tale, LXR gioca un ruolo nell'omeostasi del colesterolo e degli acidi grassi, intervenendo nella regolazione di geni preposti alla biosintesi ed al trasporto di queste molecole. Gli studi condotti recentemente hanno evidenziato un ruolo fondamentale nella regolazione dell'espressione di geni coinvolti nel cosiddetto trasporto inverso del colesterolo, processo tramite il quale il colesterolo in eccesso viene esportato dai tessuti periferici e trasportato sotto forma di HDL al fegato dove viene eliminato tramite la sua conversione ad acidi biliari. Tra questi geni sono da ricordare quelli codificanti ABCA1, ABCG5, ABCG8, apoliporpoteina E, CETP, nonché il fattore di trascrizione SREBP1. L'attivazione LXR con opportuni ligandi ha evidenziato un ruolo protettivo nei confronti dell'insorgenza della patologia aterosclerotica, come emerso da uno studio con animali transgenici [3]. Nel manoscritto in oggetto è descritta una nuova proprietà di questo recettore e dei suoi ligandi, che mette in risalto ancor più le sue potenzialità applicative nella prevenzione e nella terapia delle malattie cardiovascolari. Gli autori, infatti, rilevano la capacità di modulare la risposta infiammatoria nei macrofagi, per altro già riportata recentemente in un altro studio presentato al convegno European Lipoprotein Club tenutosi a Tutzing, Germania, nel settembre 2002 [4]. Lo studio è stato condotto con approcci in vitro con colture di cellule macrofagiche murine nelle quali un ligando sintetico di LXR previene l'aumento di espressione della forma inducibile della NO sintasi (iNOS) nonché la produzione stessa di NO indotta da uno stimolo proinfiammatorio (lipopolisaccaride, LPS). I dati sono stati ampliati con uno screening sistematico dei geni regolati da LXR nei macrofagi utilizzando la tecnologia dei DNA microarrays, da cui è emerso che altri geni attivati da LPS (COX-2, MMP-9, IL-6) sono inibiti dal ligando di LXR. L'azione antinfiammatoria di LXR e dei suoi ligandi sembra implicare l'inibizione di NF-kB, un fattore di trascrizione che gioca un ruolo centrale nella regolazione della risposta infiammatoria. L'indagine è completata da dati su modelli animali di infiammazione, che confermano le proprietà riscontrate nei modelli in vitro. Queste osservazioni indicano che la riduzione dell'aterosclerosi da parte dei ligandi di LXR può essere dovuta non solo ad un effetto sul trasporto inverso del colesterolo ma anche alla capacità di limitare la risposta infiammatoria che si instaura nella placca aterosclerotica. LXR si configura, quindi, come un bersaglio promettente per la terapia dell'aterosclerosi e di altre patologie caratterizzate da infiammazione cronica.

Bibliografia:
1. Willy, P. J., Umesono, K., Ong, E. S., Evans, R. M., Heyman, R. A. & Mangelsdorf, D. J. (1995) LXR, a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway, Genes Dev. 9, 1033-1045.
2. Janowski, B. A., Willy, P. J., Devi, T. R., Falk, J. R. & Mangelsdorf, D. J. (1996) An oxysterol signalling pathway mediated by the nuclear receptor LXRa, Nature 383, 728-731.
3. Tangirala, R. K., Bischoff, E. D., Joseph, S. B., Wagner, B. L., Walczak, R., Laffitte, B. A., Daige, C. L., Thomas, D., Heyman, R. A., Mangelsdorf, D. J., Wang, X., Lusis, A. J., Tontonoz, P. & Schulman, I. G. (2002) Identification of macrophage liver X receptors as inhibitors of atherosclerosis, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 11896-11901.
4. De Fabiani, E., Patelli, R., Mitro, N., Caruso, D., Riva, L. D., Norata, D., Loiodice, F., Galli, G. & Crestani, M. (2002). Role of Liver X Receptor (LXR) in atherogenesis: regulation by oxidized LDLs and cross-talk with proinflammatory cytokines. Paper presented at the 25th European Lipoprotein Club, Tutzing, Germany.

Maurizio Crestani, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano