DISTINCT PROPERTIES AND ADVANTAGES OF A NOVEL PPARg SELECTIVE MODULATOR

Joel P. Berger, Ann E. Petro, Karen L. MacNaul, Linda J. Kelly, Bei B. Zhang, Karen Richards, Alex Elbrecht, Bruce A. Johnson, Gaochao Zhou, Thomas W. Doebber, Chhabi Biswas, Mona Parikh, Neelam Sharma, Michael R. Tanen, G. Marie Thompson, John Ventre, Alan D. Adams, Ralph Mosley, Richard S. Surwit, and David E. Moller
Molecular Endocrinology, Published online ahead of print January 16, 2003 (Molecular Endocrinology 2003, 10.1210/me.2002-0217)


ABSTRACT:

Anti-diabetic thiazolidinediones (TZDs) and non-TZD compounds have been shown to serve as agonists of the peroxisome proliferator-activated receptorg (PPARg). Here, we report the identification and characterization of a novel non-TZD selective PPARg modulator (nTZDpa). nTZDpa bound potently to PPARg with high selectivity vs. PPARa or PPARd. In cell-based assays for transcriptional activation, nTZDpa served as a selective, potent PPARg partial agonist and was able to antagonize the activity of PPARg full agonists. nTZDpa also displayed partial agonist effects when its ability to promote adipogenesis in 3T3-L1 cells was assessed. Assessment of protein conformation using protease protection or solution NMR spectroscopy methods showed that nTZDpa produced altered PPARg conformational stability vs. full agonists, thereby establishing a physical basis for its observed partial agonism. DNA microarray analysis of RNA from 3T3-L1 adipocytes treated with nTZDpa or several structurally diverse PPARg full agonists demonstrated qualitative differences in the affected gene expression profile for nTZDpa. Chronic treatment of fat-fed, C57BL/6J mice with nTZDpa or a TZD full agonist ameliorated hyperglycemia and hyperinsulinemia. However, unlike the TZD, nTZDpa caused reductions in weight gain and adipose depot size. Feed efficiency was also substantially diminished. Unlike TZDs, nTZDpa did not cause cardiac hypertrophy in mice. When a panel of PPARg "target" genes was examined in white adipose tissue, nTZDpa produced a different in vivo expression pattern vs. the full agonist. These findings establish that novel selective PPARg modulators can produce altered conformational stability leading to distinctive gene expression profiles, reduced adipogenic cellular effects, and potentially improved in vivo biological responses. Such compounds may lead to preferred therapies for diabetes, obesity or metabolic syndrome.

COMMENTO:

I peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs) sono una sottoclasse della superfamiglia dei recettori nucleari, fattori di trascrizione attivati da ligandi lipofili. Ad oggi sono conosciuti tre sottotipi, denominati rispettivamente PPARa, PPARg e PPARb/d, che regolano importanti e numerosi processi fisiologici, quali metabolismo lipidico e glucidico, differenziamento cellulare, risposta infiammatoria, regolazione del tono vascolare, angiogenesi, nonchè rilevanti processi patologici quali diabete di tipo II, obesità, progressione dell'aterosclerosi e tumori, malattie ampiamente diffuse soprattutto nei paesi industrializzati [1]. PPARg gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della risposta all'insulina e nei processi di differenziamento degli adipociti. L'effetto adipogenico conseguente all'attivazione di PPARg è dovuto alla stimolazione della trascrizione di geni specifici che sono implicati nel programma di differenziamento degli adipociti e nell'accumulo di lipidi in queste cellule. I tiazolidinedioni (TZD) sono una nuova classe di farmaci antidiabetici ampiamente utilizzati da alcuni anni nell'uomo, che esplicano la loro azione migliorando la risposta all'insulina. Studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che la loro azione è legata alla capacità di legare ed attivare PPARg. Queste molecole presentano, tuttavia, alcuni effetti collaterali, quali obesità, aumento della volemia ed ipertrofia cardiaca [2-5] che ne rendono l'utilizzo più critico data l'importanza degli effetti indesiderati. Per questo motivo, si rende necessario identificare modulatori selettivi di PPARg, agonisti, antagonisti o agonisti parziali, che mantengano gli effetti sul metabolismo del glucosio e sulla risposta all'insulina con una riduzione degli effetti non desiderati per una loro futura applicazione nelle malattie metaboliche. In questo studio gli autori descrivono le proprietà di un nuovo ligando selettivo di PPARg, che è un agonista parziale di questo recettore. Con vari approcci in vitro gli autori dimostrano che la molecola si lega effettivamente a PPARg e induce un diverso cambiamento conformazionale del recettore rispetto ad agonisti pieni quale il rosiglitazone, che si riflette in una regolazione selettiva e differenziale di geni presenti negli adipociti in confronto al rosiglitazone. In vivo il ligando migliora l'insulino resistenza indotta dalla dieta senza causare l'aumento del peso corporeo e ipertrofia cardiaca al contrario dei TZD. In conclusione, questo studio indica gli orientamenti nella ricerca di base di nuovi farmaci che sfruttano la regolazione selettiva tramite PPARg di geni coinvolti nel metabolismo glucidico e lipidico, per la messa a punto di terapie più efficaci per il diabete, l'obesità e la sindrome metabolica.

Bibliografia:
1. Kersten, S., Desvergne, B. & Wahli, W. (2000) Roles of PPARs in health and disease, Nature 405, 421-424.
2. Berger, J. & Moller, D. E. (2002) The Mechanisms of action of PPARs, Annu. Rev. Med. 53, 409-435.
3. Yamauchi, T., Waki, H., Kamon, J., Murakami, K., Motojima, K., Komeda, K., Miki, H., Kubota, N., Terauchi, Y., Tsuchida, A., Tsuboyama-Kasaoka, N., Yamauchi, N., Ide, T., Hori, W., Kato, S., Fukayama, M., Akanuma, Y., Ezaki, O., Itai, A., Nagai, R., Kimura, S., Tobe, K., Kagechika, H., Shudo, K. & Kadowaki, T. (2001) Inhibition of RXR and PPARg ameliorates diet-induced obesity and type 2 diabetes, J. Clin. Invest. 108, 1001-1013.
4. Hanefeld, M. & Belcher, G. (2001) Safety profile of pioglitazone., Int. J. Clin. Pract. 121, 27-31.
5. Sorbera, L. A., Rabasseda, X. & Castanera, J. (1998) Rosiglitazone maleate, Drugs of the Future. 23, 977-985.

Maurizio Crestani, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano