DISTINCT
PROPERTIES AND ADVANTAGES OF A NOVEL PPARg
SELECTIVE MODULATOR
Joel P. Berger,
Ann E. Petro, Karen L. MacNaul, Linda J. Kelly, Bei B. Zhang, Karen Richards,
Alex Elbrecht, Bruce A. Johnson, Gaochao Zhou, Thomas W. Doebber, Chhabi
Biswas, Mona Parikh, Neelam Sharma, Michael R. Tanen, G. Marie Thompson,
John Ventre, Alan D. Adams, Ralph Mosley, Richard S. Surwit, and David
E. Moller
Molecular Endocrinology, Published online ahead of print January 16, 2003
(Molecular Endocrinology 2003, 10.1210/me.2002-0217)
ABSTRACT:
Anti-diabetic thiazolidinediones (TZDs) and non-TZD compounds have
been shown to serve as agonists of the peroxisome proliferator-activated
receptorg (PPARg).
Here, we report the identification and characterization of a novel non-TZD
selective PPARg modulator (nTZDpa). nTZDpa
bound potently to PPARg with high selectivity
vs. PPARa or PPARd.
In cell-based assays for transcriptional activation, nTZDpa served as
a selective, potent PPARg partial agonist and
was able to antagonize the activity of PPARg
full agonists. nTZDpa also displayed partial agonist effects when its
ability to promote adipogenesis in 3T3-L1 cells was assessed. Assessment
of protein conformation using protease protection or solution NMR spectroscopy
methods showed that nTZDpa produced altered PPARg
conformational stability vs. full agonists, thereby establishing a physical
basis for its observed partial agonism. DNA microarray analysis of RNA
from 3T3-L1 adipocytes treated with nTZDpa or several structurally diverse
PPARg full agonists demonstrated qualitative
differences in the affected gene expression profile for nTZDpa. Chronic
treatment of fat-fed, C57BL/6J mice with nTZDpa or a TZD full agonist
ameliorated hyperglycemia and hyperinsulinemia. However, unlike the TZD,
nTZDpa caused reductions in weight gain and adipose depot size. Feed efficiency
was also substantially diminished. Unlike TZDs, nTZDpa did not cause cardiac
hypertrophy in mice. When a panel of PPARg
"target" genes was examined in white adipose tissue, nTZDpa produced a
different in vivo expression pattern vs. the full agonist. These findings
establish that novel selective PPARg modulators
can produce altered conformational stability leading to distinctive gene
expression profiles, reduced adipogenic cellular effects, and potentially
improved in vivo biological responses. Such compounds may lead to preferred
therapies for diabetes, obesity or metabolic syndrome.
COMMENTO:
I peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs) sono una sottoclasse
della superfamiglia dei recettori nucleari, fattori di trascrizione attivati
da ligandi lipofili. Ad oggi sono conosciuti tre sottotipi, denominati
rispettivamente PPARa, PPARg
e PPARb/d, che regolano importanti e numerosi
processi fisiologici, quali metabolismo lipidico e glucidico, differenziamento
cellulare, risposta infiammatoria, regolazione del tono vascolare, angiogenesi,
nonchè rilevanti processi patologici quali diabete di tipo II, obesità,
progressione dell'aterosclerosi e tumori, malattie ampiamente diffuse
soprattutto nei paesi industrializzati [1]. PPARg
gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della risposta all'insulina
e nei processi di differenziamento degli adipociti. L'effetto adipogenico
conseguente all'attivazione di PPARg è dovuto
alla stimolazione della trascrizione di geni specifici che sono implicati
nel programma di differenziamento degli adipociti e nell'accumulo di lipidi
in queste cellule. I tiazolidinedioni (TZD) sono una nuova classe di farmaci
antidiabetici ampiamente utilizzati da alcuni anni nell'uomo, che esplicano
la loro azione migliorando la risposta all'insulina. Studi in vitro ed
in vivo hanno dimostrato che la loro azione è legata alla capacità di
legare ed attivare PPARg. Queste molecole presentano,
tuttavia, alcuni effetti collaterali, quali obesità, aumento della volemia
ed ipertrofia cardiaca [2-5] che ne rendono l'utilizzo più critico data
l'importanza degli effetti indesiderati. Per questo motivo, si rende necessario
identificare modulatori selettivi di PPARg,
agonisti, antagonisti o agonisti parziali, che mantengano gli effetti
sul metabolismo del glucosio e sulla risposta all'insulina con una riduzione
degli effetti non desiderati per una loro futura applicazione nelle malattie
metaboliche. In questo studio gli autori descrivono le proprietà di un
nuovo ligando selettivo di PPARg, che è un
agonista parziale di questo recettore. Con vari approcci in vitro gli
autori dimostrano che la molecola si lega effettivamente a PPARg
e induce un diverso cambiamento conformazionale del recettore rispetto
ad agonisti pieni quale il rosiglitazone, che si riflette in una regolazione
selettiva e differenziale di geni presenti negli adipociti in confronto
al rosiglitazone. In vivo il ligando migliora l'insulino resistenza indotta
dalla dieta senza causare l'aumento del peso corporeo e ipertrofia cardiaca
al contrario dei TZD. In conclusione, questo studio indica gli orientamenti
nella ricerca di base di nuovi farmaci che sfruttano la regolazione selettiva
tramite PPARg di geni coinvolti nel metabolismo
glucidico e lipidico, per la messa a punto di terapie più efficaci per
il diabete, l'obesità e la sindrome metabolica.
Bibliografia:
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and disease, Nature 405, 421-424.
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Annu. Rev. Med. 53, 409-435.
3. Yamauchi, T., Waki, H., Kamon, J., Murakami, K., Motojima, K., Komeda,
K., Miki, H., Kubota, N., Terauchi, Y., Tsuchida, A., Tsuboyama-Kasaoka,
N., Yamauchi, N., Ide, T., Hori, W., Kato, S., Fukayama, M., Akanuma,
Y., Ezaki, O., Itai, A., Nagai, R., Kimura, S., Tobe, K., Kagechika, H.,
Shudo, K. & Kadowaki, T. (2001) Inhibition of RXR and PPARg
ameliorates diet-induced obesity and type 2 diabetes, J. Clin. Invest.
108, 1001-1013.
4. Hanefeld, M. & Belcher, G. (2001) Safety profile of pioglitazone.,
Int. J. Clin. Pract. 121, 27-31.
5. Sorbera, L. A., Rabasseda, X. & Castanera, J. (1998) Rosiglitazone
maleate, Drugs of the Future. 23, 977-985.
Maurizio Crestani, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università
degli Studi di Milano
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