DIFFERENTIAL EFFECTS OF LIPID-LOWERING THERAPIES ON STROKE PREVENTION
A Meta-analysis of randomized trials

EFFETTO DELLE TERAPIE IPOLIPEMIZZANTI NELLA PREVENZIONE DEGLI ICTUS: UNA META-ANALISI

Corvol J.C, Bouzamondo A, Sirol M, Hulot J.S, Sanchez P, Lechat P.
Arch. Intern. Med. 2003; 163:669-676

RIASSUNTO:

CONTESTO Precedenti studi hanno suggerito che le statine, farmaci inibitori dell'Idrossimetilglutaril Coenzima A reduttasi (HMG CoA reduttasi), ma non altri farmaci ipolipemizzanti, possono ridurre l'incidenza di ictus nei soggetti con malattia coronarica.
OBIETTIVO Valutare l'entità e la natura dell'eterogeneità degli effetti di una terapia ipolipemizzante sulla prevenzione dell'ictus.
METODI Gli autori di questo lavoro hanno raccolto dati presenti in letteratura del periodo 1966-2001 e successivamente hanno condotto una meta-analisi, includendo studi randomizzati di prevenzione primaria e secondaria della malattia coronarica con statine, farmaci diversi dalle statine, dieta o altri trattamenti e in seguito correlando i dati alla prevenzione dell'ictus.
RISULTATI La meta-analisi (38 trials, 83161 soggetti, follow-up medio di 4,7 anni) ha evidenziato una riduzione significativa del rischio relativo (RRR) di ictus, in seguito a terapia con statine, del 17% (p<0,001), senza alcuna evidenza di eterogeneità rilevante tra i vari studi in generale come tra i sottogruppi relativi al tipo di prevenzione (primaria o secondaria) e al tipo di terapia ipolipemizzante. Gli effetti più evidenti sono stati ottenuti con le statine (RRR 26%). L'analisi ha evidenziato che il beneficio del trattamento è apparso costante qualunque fosse il rischio di ictus, suggerendo che una terapia ipolipemizzante può risultare efficace in una popolazione con un più alto rischio di ictus. La perdita di peso ha mostrato una correlazione significativa tra RRR di ictus e livelli di colesterolo totale (al basale, finale e variazioni). Soltanto la valutazione del colesterolo finale ha permesso una netta separazione tra beneficio (RRR>0) e mancanza di effetto (RRR<0) della terapia ipolipemizzante sull'incidenza di ictus, con un cutoff per il beneficio di 232 mg/dL (6,0 mmol/L).
CONCLUSIONI Il trattamento ipolipemizzante riduce l'incidenza di ictus nei soggetti con malattia coronarica, soprattutto quando i valori di colesterolo totale risultano inferiori a 232 mg/dL (6,0 mmol/L), ed è in queste condizioni che si ottengono i risultati migliori con le statine.

COMMENTO:

La riduzione dell'incidenza di ictus nei paesi industrializzati rappresenta la sfida maggiore, sebbene l'ictus sia la terza causa di morte dopo le malattie cardiache e il cancro, e il principale responsabile di invalidità. Anche se l'abbassamento dei livelli di colesterolo è in grado di ridurre il rischio di malattia coronarica, per quanto riguarda il rischio di ictus, l'effetto della riduzione del colesterolo rimane non chiaro. Ad oggi, un piccolo trial randomizzato che aveva come end-point primario l'insorgenza di ictus, è stato condotto per stabilire se la diminuzione del colesterolo riduca anche l'incidenza di ictus.
Inoltre, perché soltanto le statine e non gli altri farmaci ipolipemizzanti o la dieta siano efficaci nella prevenzione dell'ictus è una questione ancora irrisolta. È stato suggerito che le statine potrebbero prevenire l'ictus con un meccanismo diverso da quello con cui abbassano il colesterolo. Quindi, in aggiunta agli effetti ipolipemizzanti, le statine esercitano un'ampia varietà di effetti, come antinfiammatorio, antitrombotico, neuroprotettivo, e di azioni dirette sulle cellule endoteliali e sulla stabilità della placca aterosclerotica, che possono agire nella prevenzione dell'ictus. Comunque, anche i fibrati hanno evidenziato un effetto benefico verso la funzionalità endoteliale ed effetti antinfiammatori.
Gli autori di questo lavoro hanno condotto una nuova meta-analisi di tutti i trials clinici randomizzati condotti con farmaci ipolipemizzanti nella prevenzione primaria e secondaria degli eventi coronarici, estrapolando informazioni sull'ictus.
Sono stati selezionati 38 trials indipendenti, 10 di prevenzione primaria e 28 di prevenzione secondaria. I trattamenti ipolipemizzanti sono stati classificati come segue: (1) statine (pravastatina, lovastatina, simvastatina e atorvastatina); (2) altri farmaci ipolipemizzanti (clofibrato, clofibrato più niacina, bezafibrato, colestiramina, gemfibrozil, colestipolo idrocloride); (3) dieta; (4) altre terapie. Complessivamente i dati rappresentano 83161 soggetti (39943 in terapia farmacologia e 43218 trattati con placebo) con 672 casi di ictus fatali nel gruppo in trattamento farmacologico e 939 non fatali nel gruppo trattato con placebo. Il valore medio di colesterolo totale al basale era 240 mg/dL (6,2 mmol/L), e la riduzione media del colesterolo nel gruppo trattato è stata del 14,6%. Questo abbassamento del colesterolo risultava drammaticalmente più alto rispetto alle precedenti meta-analisi risalenti a otto anni prima (7,3% soltanto), prima dell'inizio dell'uso delle statine.
I risultati di questa meta-analisi forniscono una forte evidenza a favore dell'efficacia di una terapia ipolipemizzante nella prevenzione dell'ictus. Tale effetto preventivo appare correlato alla capacità della terapia di ridurre i livelli ematici di colesterolo, il che spiegherebbe perché i risultati migliori e più convincenti sono stati ottenuti con le statine. Anzi, la prevenzione ottimale sembra essere ottenuta quando i valori di colesterolo sono più bassi di 232 mg/dL (6,0 mmol/L).
La riduzione dell'ictus è significativa soltanto nel caso di prevenzione cardiovascolare secondaria (19%) e non in prevenzione primaria (5%). Inoltre, il maggior effetto riduttivo del rischio si è osservato nel gruppo trattato con statine (riduzione del rischio relativo [RRR] 24%; RR 0,76; IC 95% 0,66-0,87; p<0,001), mentre negli altri gruppi di trattamento la riduzione non è risultata significativa: farmaci ipolipemizzanti diversi dalle statine (RR 0,93; 0,79-1,08), dieta (RR 0,60; 0,32-1,13), altri trattamenti (RR 1,0; 0,62-1,60).
Il fatto che l'effetto migliore sia stato ottenuto con le statine suggerisce due possibili ipotesi: (1) le statine hanno altre proprietà farmacologiche, in aggiunta all'attività ipolipemizzante, che possono spiegare la loro capacità nel prevenire l'ictus; (2) la prevenzione dell'ictus ottenuta con la terapia ipolipemizzante è correlata alla riduzione dei livelli di colesterolo, ma farmaci diversi dalle statine risultano meno efficaci. Per risolvere questa questione, è stata presa in considerazione la correlazione tra effetti di una terapia ipolipemizzante sulla prevenzione dell'evento (infarto del miocardio e ictus) e valori plasmatici dei lipidi (colesterolemia totale e variazioni dei livelli durante la terapia). Il risultato più significativo è stato la forte correlazione tra riduzione del rischio relativo di ictus e livelli finali di colesterolo. Questa correlazione potrebbe permettere di distinguere gli effetti benefici della terapia ipolipemizzante sull'incidenza di ictus (RRR> 0) dai non benefici (RRR< 0). Le differenti correlazioni tra RRR di ictus e prevenzione di infarto del miocardio e i valori di colesterolo possono essere spiegati, in parte, dalle differenze esistenti in termini di impatto del metabolismo lipidico come un fattore di rischio per l'ictus e l'infarto del miocardio. Inoltre, un alto livello di colesterolo è un fattore di rischio più grave per la malattia cardiaca, che per l'ictus. In aggiunta, il colesterolo HDL sembra essere un fattore di rischio più potente per l'ictus rispetto al colesterolo totale o al colesterolo LDL. Non è stato possibile fare una meta-regressione tra le frazioni di colesterolo e la RRR di ictus perché non tutti i trials riportavano questi dati.
In conclusione, la terapia ipolipemizzante con statine sembra ridurre l'incidenza di ictus nei pazienti ischemici. Un tale effetto benefico sembra essere correlato all'abbassamento dei livelli dei lipidi plasmatici, ciò spiegherebbe perché le statine inducano l'effetto più consistente nell'ambito dei diversi trials considerati. Se una tale riduzione dell'incidenza di ictus (osservata in pazienti coronarici ad alto rischio) potesse essere estesa alla popolazione a più alto rischio di ictus, allora la terapia ipolipemizzante con le statine diventerebbe l'approccio farmacologico elettivo per la prevenzione secondaria dell'ictus.