DIFFERENTIAL EFFECTS OF ORAL VERSUS TRANSDERMAL ESTROGEN REPLACEMENT THERAPY ON C-REACTIVE PROTEIN IN POSTMENOPAUSAL WOMEN

Vongpatanasin W, Tuncel M, Wang Z, Arbique D, Mehrad B, Jialal I.
J Am Coll Cardiol 2003; 41:1358-1363


RIASSUNTO:

OBIETTIVO Valutare se la via di somministrazione della terapia ormonale sostitutiva (TOS) sia il maggior fattore determinante della variazione della concentrazione plasmatica della proteina C reattiva (PCR) nelle donne in postmenopausa.
CONTESTO Recenti studi hanno dimostrato che gli ormoni assunti per via orale causano un marcato aumento dei livelli ematici di PCR, con conseguente effetto proinfiammatorio. Poiché la PCR viene prodotta soprattutto dal fegato, gli autori di questo lavoro hanno ipotizzato che il suo innalzamento estrogeno-dipendente possa essere una conseguenza dell'effetto di primo passaggio epatico.
METODI E' stato condotto uno studio randomizzato, incrociato e controllato con placebo su 21 donne in postmenopausa (11 ipertese e 10 normotese) e senza storia precedente di malattia cardiovascolare per stabilire gli effetti della TOS somministrata oralmente sui livelli ematici di PCR e delle altre citochine infiammatorie. Sono state misurate le concentrazioni di PCR, interleuchina (IL)-1-beta, IL-6 e il fattore alfa di necrosi tumorale, prima e dopo otto settimane di trattamento con estradiolo transdermico (E2) (100 µg/die), estrogeno coniugato orale (CEE) (0,625 mg/die), o placebo. E' stato dosato anche il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), un peptide anabolico sempre di derivazione epatica, come la PCR.
RISULTATI L'assunzione per via transdermica di E2 non ha avuto alcun effetto sui livelli ematici di PCR e di IGF-1, mentre una terapia di otto settimane con estrogeni coniugati orali ha più che raddoppiato le concentrazioni di PCR e ha inoltre indotto, in queste stesse donne, una riduzione significativa dei valori plasmatici di IGF-1 (p<0,01). Il marcato aumento di PCR è poi risultato inversamente correlato alla diminuzione di IGF-1 (r= -0,49, p= 0,008). Invece né gli estrogeni transdermici né quelli assunti oralmente hanno alterato i livelli plasmatici delle citochine che sappiamo promuovere la sintesi di PCR.
CONCLUSIONI Nelle donne in postmenopausa la terapia ormonale sostitutiva orale ma non quella transdermica aumenta i livelli plasmatici di PCR come conseguenza di un metabolismo epatico di primo passaggio. Questo innalzamento è accompagnato da un abbassamento dei valori ematici di IGF-1, fattore di crescita antinfiammatorio. Poiché la PCR viene considerata un potente predittore di prognosi avversa in donne in postmenopausa sane, si comprende come la via di somministrazione possa giocare un ruolo importante nel minimizzare gli effetti collaterali cardiovascolari della terapia estrogenica orale.

COMMENTO:

Il ruolo dell'infiammazione nella patogenesi della malattia cardiovascolare è già stato ampiamente chiarito. Tra i marker dell'infiammazione sistemica, la proteina C-reattiva (PCR) è considerata come il maggior predittore indipendente di infarto del miocardio e di mortalità cardiovascolare in donne apparentemente sane. Un recente studio randomizzato ha evidenziato che la terapia ormonale sostitutiva assunta oralmente, sia quella estrogenica che quella combinata estroprogestinica, provocano un marcato aumento dei livelli ematici di PCR nelle donne in postmenopausa che possono di conseguenza presentare un rischio maggiore di incorrere in eventi cardiovascolari. Per contro, studi fatti sugli animali non hanno dimostrato questi effetti proinfiammatori per gli estrogeni somministrati sottocute (pompa o iniezione). Poiché la PCR viene sintetizzata soprattutto a livello epatico, gli autori del lavoro hanno ipotizzato che l'aumento osservato dopo assunzione orale di ormoni possa essere indotta dall'esposizione del fegato ad un'alta concentrazione di estrogeni dopo assorbimento gastrointestinale.
21 donne in postmenopausa (10 ipertese e 11 normotese) e senza precedente storia di malattia cardiovascolare sono state sottoposte, in modo randomizzato, per otto settimane, a tutti e tre i seguenti trattamenti terapeutici: 1) estradiolo transdermico E2 (100 µg/die) più placebo orale; 2) estrogeno equino coniugato orale CEE (0,625 mg/die) più placebo transdermico; 3) placebo transdermico più placebo orale. Come atteso, la somministrazione orale di CEE ha portato ad un aumento di più del doppio dei livelli di PCR (da 1,5+0,5 a 3,2+1,0 µg/ml, p=0,03) non osservato invece nel gruppo trattato inizialmente con E2 (da 2,45+0,87 a 2,88+0,89 µg/ml, p=NS) o con placebo (da 1,60+1,30 a 1,60+1,00 µg/ml, p=NS). Questa variazione è risultata accompagnata da una significativa diminuzione nella concentrazione plasmatica del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) (da 130+ 11 a 103+9 ng/ml, p<0,01 rispetto a placebo). Per contro, la somministrazione transdermica di E2 non ha avuto alcun effetto sui valori di IGF-1; le concentrazioni ematiche di IL-1-ß, IL_6 o TNF-alfa non hanno subito alcuna variazione né dopo somministrazione di E2 transdermico né dopo assunzione orale di CEE.
Già numerosi studi precedenti hanno dimostrato la capacità degli estrogeni di alzare le concentrazioni plasmatiche di PCR (2,3,9); la novità di questo lavoro sta nell'aver individuato il ruolo determinante del metabolismo epatico degli estrogeni assunti oralmente, nella modifica dei valori della proteina C-reattiva.
Certamente si tratta di uno studio di piccole dimensioni e che ha utilizzato end-point surrogati, non clinici, per valutare gli effetti degli ormoni sul rischio di patologie cardiovascolari; tuttavia si può affermare che l'azione degli estrogeni risulta molto più complessa di quello che si potesse pensare e suggerisce che i benefici (o i danni) legati ad un tipo di preparazione, probabilmente, non possono essere estesi anche a tutte le altre forme di somministrazione della terapia ormonale sostitutiva.

Alessandra Bertelli e Alberico L. Catapano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano