HEALTH OUTCOMES ASSOCIATED WITH VARIOUS ANTIHYPERTENSIVE THERAPIES USED AS FIRST-LINE AGENTS
A Network Meta-analysis

Psaty B.M, Lumley T, Furberg C.D, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman M.H, Weiss N.S.
Jama 2003; 289: 2534-2544

RIASSUNTO:
CONTESTO Stabilire il beneficio o il danno, derivanti da determinati farmaci antipertensivi, risulta limitato dai risultati di numerosi studi che confrontano i diversi approcci terapeutici. La Network meta-analisi combina le evidenze, dirette e indirette, per meglio definire il rischio o il beneficio.
OBIETTIVO Riassumere le evidenze, fornite dai trial clinici disponibili, sulla sicurezza e sull'efficacia delle diverse terapie antipertensive adottate come trattamenti di prima scelta e valutate sulla base di end points quali i maggiori eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause.
METODI Gli autori hanno utilizzato precedenti meta-analisi, ricerche su MedLine e articoli pubblicati tra gennaio 1995 e dicembre 2002. Hanno quindi individuato degli studi randomizzati e controllati a lungo termine che avevano come end points le maggiori patologie cardiovascolari. Sono stati scelti sia i trial in cui i controlli erano stati trattati con placebo o non trattati, sia i trial in cui i controlli erano stati trattati attivamente. I ricercatori hanno utilizzato la Network meta-analisi per combinare direttamente i confronti trial-farmaco con evidenze indirette estrapolate da altri lavori.
RISULTATI Sono stati combinati i dati di 42 trial clinici che includevano 192478 pazienti randomizzati a sette principali trattamenti, incluso il placebo. Per tutti gli eventi, i diuretici a bassa dose sono risultati più efficaci al placebo: cardiopatia ischemica (CHD) (rischio relativo RR 0,79; 95% IC 0,69-0,92); insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (RR 0,51; 95% IC 0,42-0,62); ictus (RR 0,71; 95% IC 0,63-0,81); eventi cardiovascolari (RR 0,76; 95% IC 0,69-0,83); mortalità per cause cardiovascolari (RR 0,81; 95% IC 0,73-0,92) e mortalità totale (RR 0,90; 95% IC 0,84-0,96). Nessun trattamento di prima scelta a base di beta-bloccanti, o di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), o di bloccanti del canale del calcio o di alfa-bloccanti e di inibitori del recettore dell'angiotensina risultava migliore dei diuretici a basso dosaggio per ogni evento. Rispetto ai bloccanti del canale del calcio, la terapia diuretica era infatti associata a rischi ridotti di eventi cardiovascolari (RR 0,94; 95% IC 0,89-1,00) e di CHF (RR 0,74; 95% IC 0,67-0,81). Rispetto agli ACE-inibitori, risultava correlata ad un basso rischio di CHF (RR 0,88; 95% IC 0,80-0,96), di eventi cardiovascolari (RR 0,94; 95% IC 0,89-1,00) e di ictus (RR 0,86; 95% IC 0,77-0,97). Rispetto ai beta-bloccanti, era associata ad un minor rischio di eventi cardiovascolari (RR 0,89; 95% IC 0,80-0,98). Confrontati con gli alfa-bloccanti, i diuretici presentavano anche ridotti rischi di CHF (RR 0,51; 95% IC 0,43-0,60) e di eventi cardiovascolari (RR 0,84; 95% IC 0,75-0,93). Le variazioni nei valori della pressione sanguigna erano del tutto simili tra gli approcci terapeutici confontati.
CONCLUSIONI I diuretici in basse dosi rappresentano il miglior trattamento di prima scelta per ridurre la morbidità e la mortalità per cause cardiovascolari. La pratica clinica e le linee guida dovrebbero riflettere questa evidenza e studi futuri dovrebbero utilizzare i diuretici a bassa dose come standard per confronti clinicamente utili.

COMMENTO:
Nel 1993 e in seguito anche nel 1997, la Joint National Committee sulla Diagnosi, Valutazione e Trattamento dell'Ipertensione, ha raccomandato l'impiego di diuretici a basso dosaggio e di agenti beta-bloccanti come terapia di prima scelta per i pazienti con ipertensione non complicata. Questa raccomandazione rifletteva l'evidenza, emersa da trial clinici, sugli effetti benefici associati ai diuretici a dosi ridotte e ai beta-bloccanti.
In questo lavoro gli autori hanno cercato di analizzare mediante una nuova metodica, la Network meta-analisi, tutte le evidenze, emerse da numerosi studi comparativi e controllati con placebo, sugli effetti benefici e dannosi a carico del cuore, da parte delle diverse classi di farmaci antipertensivi.
La novità del metodo adottato sta nel preservare I paragoni effettuati all'interno di ogni trial valutato. Il confronto tra due differenti approcci terapeutici viene ottenuto utilizzando sia i dati di lavori che hanno come oggetto le stesse due terapie, sia i dati di lavori che considerano uno solo dei due farmaci, confrontato con placebo. Si tratta quindi di una metodica che prende in considerazione sia evidenze dirette che evidenze indirette.
Da un'ampia ricerca condotta su MedLine sono stati estrapolati 42 lavori di meta-analisi su trattamenti antipertensivi, per un totale di 192478 soggetti arruolati e seguiti per un follow up di 3,4 anni.
Gli autori hanno limitato la loro attenzione a sei classi principali di antipertensivi: diuretici, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio (CCBs), ACE inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARBs) e alfa-bloccanti. Gli end points primari considerati sono: cardiopatia ischemica (CHD) incluso infarto miocardico fatale, non fatale e morte per CHD; ictus, fatale e non fatale; eventi cardiovascolari; mortalità per malattia cardiovascolare e mortalità per tutte le cause.
Gli approcci terapeutici considerati in questa meta-analisi sono stati: (1) placebo, (2) diuretici a bassa dose (da 12,5 a 25 mg/die di clortalidone o di idroclorotiazide), (3) beta-bloccanti, (4) ACE inibitori, (5) CCBs, (6) ARBs e (7) alfa-bloccanti

(Rischi Relativi (95% IC) per gli end-point primari, dei diuretici rispetto agli altri possibili approcci terapeutici)

Per tutti gli eventi, la Network meta-analisi ha confermato l'azione positiva dei diuretici a basso dosaggio, rispetto al placebo. Anche gli altri approcci terapeutici si sono dimostrati più efficaci del placebo, tuttavia nessuno ha avuto un effetto migliore, rispetto ai diuretici, sui principali eventi cardiovascolari. Dai dati è emerso che i beta-bloccanti possono essere considerati come farmaci di seconda scelta nella terapia antipertensiva; sono infatti risultati superiori rispetto al placebo nella prevenzione di ictus, CHF, eventi CVD e nella mortalità totale, ma tuttavia inferiori ai diuretici a bassa dose per tutti gli eventi.
Lo scopo del trattamento dell'ipertensione è quello di ridurre o prevenire le complicanze cardiovascolari correlate ad una condizione di pressione alta non curata; ebbene, attraverso questa meta-analisi si è giunti all'evidenza che i diuretici a bassa dose rappresentano la terapia ottimale, di prima scelta, per l'ipertensione in soggetti senza complicazioni e danno d'organo. Inoltre è opportuno sottolineare che questa classe di farmaci, oltre ad essere la più efficace, risulta essere anche le meno costosa, di conseguenza anche il rapporto costo-efficacia risulta soddisfatto.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano