EFFECTS OF PRAVASTATIN ON INTERMEDIATE-DENSITY AND LOW-DENSITY LIPOPROTEINS CONTAINING APOLIPOPROTEIN CIII IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS

Lee S.J, sacks F.M.
Am J Cardiol 2003; 92:121-124

RIASSUNTO:
Le lipoproteine Apo-B (apolipoproteina-B), come le lipoproteine a densità intermedia (IDL) e le lipoproteine a bassa densità (LDL) che contengono Apo-CIII, risultano associate alla cardiopatia ischemica (CHD) nei soggetti con diabete mellito. La lipoproteina Apo-CIII è predominante nella dislipidemia diabetica.
Gli autori di questo lavoro hanno valutato se i livelli di questi tipi di Apo-B, contenenti Apo-CIII nei diabetici, sono risultati ridotti dopo un anno di terapia con pravastatina. Sono stati selezionati in modo randomizzato due gruppi di soggetti (età = 45 anni), uomini e donne, tra i pazienti diabetici inclusi nel Cholesterol and Recurrent Events Trial, uno studio randomizzato, in doppio-cieco, condotto su una monoterapia a base di pravastatina 40 mg. Le lipoproteine a bassissima densità (VLDL), le IDL e le LDL sono state suddivise sulla base della presenza di Apo-E e di Apo-C in: E+CIII+, E-CIII+ E E-CIII-. Confrontata con il placebo, pravastatina ha ridotto le concentrazioni di IDL+IDL Apo-B nei tre gruppi E+CIII+, E-CIII+ E E-CIII-, rispettivamente del 42% (p=0,002), del 17% (p=0,7) e del 29% (p=0,002), e le concentrazioni di IDL+LDL del 29% (p=0,002), del 25% (p=0,2) e del 36% (p<0,0001) rispettivamente. Le particelle IDL+LDL CIII sono ricche in trigliceridi e in colesterolo e sono adatte a costituire le particelle Remnant delle VLDL.
Così pravastatina ha ridotto in modo efficace i livelli delle particelle remnant aterogeniche , una componente predominante della dislipidemia diabetica associata ad eventi coronarici; questi risultati possono contribuire a dimostrare l'efficacia della pravastatina nella riduzione della malattia coronarica nei diabetici.

COMMENTO:
I soggetti con diabete mellito presentano spesso a livello plasmatico lipoproteine ricche in trigliceridi. La apolipoproteina CIII (Apo-CIII) è una piccola proteina presente sulla superficie delle lipoproteine apo-B (VLDL+IDL+LDL) che influenza in modo rilevante il loro metabolismo. Apo-CIII inibisce l'attività della lipoprotein lipasi, che metabolizza i trigliceridi in VLDL e facilita la loro eliminazione dal plasma. Inoltre Apo-CIII ostacola la clearance delle VLDL e delle LDL dal plasma alterando la loro interazione con i recettori delle lipoproteine a livello epatico.
La concentrazione plasmatica di Apo-CIII nelle lipoproteine Apo-B è associata alla cardiopatia ischemica (CHD), indipendentemente dai livelli di trigliceridi. Pazienti con diabete mellito non insulino dipendente affetti da CHD presentavano livelli più alti di Apo-CIII, rispetto ai pazienti diabetici non affetti da CHD. I ricercatori hanno recentemente scoperto che le lipoproteine Apo-B hanno effetti diversi sugli eventi coronarici nei diabetici. Il complesso IDL+LDL con Apo-CIII è un forte predittore di eventi ricorrenti , mentre le VLDL con Apo-CIII e i trigliceridi plasmatici non sono dei fattori predittivi. In contrasto, Apo-E funge da ligando per i recettori di superficie delle cellule che raccolgono le VLDL e le LDL dal plasma. Con sorpresa, tuttavia, il livello plasmatico di Apo-E e di Apo-B è ancora più alto nei pazienti sopravvissuti ad un evento coronarico. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che la maggior parte di Apo-E nelle Apo-B coesiste con le Apo-CIII. Recentemente, gli autori hanno sottolineato che una terapia con pravastatina abbassa il livello di Apo-B nelle VLDL e di Apo-CIII nel complesso VLDL+IDL+LDL. In questo lavoro sono stati determinati gli effettivi pravastatina sulle VLDL e su IDL+LDL separatamente, in base al loro contenuto in Apo-CIII e in Apo-E.
Dai 4159 soggetti arruolati nel Cholesterol and Recurrent Events Trial, ne sono stati estrapolati 90, diabetici, con storia precedente di infarto del miocardico, uomini e donne, successivamente randomizzati al trattamento con pravastatina sodica (40 mg/die) o con placebo. Al basale, i fattori di rischio per la cardiopatia ischemica (CHD) inclusi il consumo di alcool, il fumo, l'obesità e l'ipertensione erano del tutto simili tra i due gruppi di soggetti. Pravastatina ha ridotto in modo significativo il colesterolo totale del 18% e il colesterolo LDL del 31%, rispetto al gruppo trattato con placebo. Non si sono osservati invece effetti degni di nota sui livelli di colesterolo HDL e dei trigliceridi.non sono cambiate le concentrazioni delle particelle VLDL, mentre sono diminuite in modo rilevante quelle delle particelle IDL+LDL. Ancora, pravastatina ha ridotto i livelli di Apo-B e di colesterolo nelle IDL+LDL E+CIII+ del 42% e del 29% rispettivamente, mentre non si è osservata alcuna variazione significativa nelle concentrazioni di IDL+LDL E-CIII+. Invece, le particelle IDL+LDL E-CIII-, il tipo di particella predominante, sono state ridotte in modo significativo dalla statina del 29% per Apo-B, del 36% per il colesterolo e del 22% per i trigliceridi.
Pravastatina abbassa in modo specifico il colesterolo LDL nei soggetti diabetici, come fanno le altre statine. Di conseguenza, il suo impiego come farmaco ipolipidemico nell'ambito del Cholesterol and Recurrent Events Trial ha fornito un'opportunità per esaminare se possiede effetti differenti sui tre sottotipi di particelle IDL+LDL nei soggetti diabetici. Da uno studio precedente era emerso che Apo-CIII ma non Apo-E presenti nelle lipoproteine Apo-B (VLDL+IDL+LDL) rappresentava un fattore predittivo indipendente di eventi coronarici ricorrenti. Successivamente si osservò che pravastatina riduceva le Apo-CIII nelle lipoproteine Apo-B e che gli effetti del farmaco risultavano più marcati nei pazienti che al basale presentavano valori più alti della media di trigliceridi. In questo lavoro gli autori hanno ampliato gli studi ai soggetti diabetici considerando in modo specifico le Apo-B che contengono Apo-E e Apo-CIII, le Apo-B che contengono solo Apo-CIII e le Apo-E che non presentano nessuna delle due lipoproteine.
I risultati mostrano che pravastatina ha un piccolo effetto sulle concentrazioni di VLDL ricche in trigliceridi e che presentano Apo-CIII. Recentemente è stato osservato come le VLDL in realtà non risultino associate ad eventi coronarici.
Pravastatina riduce in modo marcato le concentrazioni di IDL+LDL ricche in colesterolo del tipo E-CIII-, di IDL+LDL ricche in colesterolo e in triglicerdi del tipo E+CIII+. Entrambe queste particelle sono elementi predittivi di eventi coronarici; quindi la riduzione dei livelli di IDL+LDL contenenti Apo-CIII potrebbe essere un ulteriore meccanismo protettivo della terapia a base di statine, particolarmente rilevante nella dislipidemia diabetica.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano