EFFECT OF STATINS ON PLATELET INHIBITION BY A HIGH LOADING DOSE OF CLOPIDOGREL

Muller I, Besta F, Schulz C, Li Z, Massberg S, Gawaz M.
Circulation 2003; 108: 2195-2197

Abstract:
Background: Recent studies suggested that some HMG-CoA reductase blockers might inhibit the antiplatelet activity of clopidogrel. Therefore, we analyzed how various statins together with a high loading dose of clopidogrel (600 mg) affect platelet aggregation.
Methods and results: Seventy-seven patients with stable angina scheduled for elective coronary stenting were studied. Patients were randomized to receive atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin (each 20 mg), cerivastatin (0.3 mg), or placebo, plus a high loading dose of 600 mg of clopidogrel. ADP-induced platelet aggregation (5 and 20 micromol/L) was determined before and 2 and 4 hours after first clopidogrel administration. All patients were taking aspirin (100 mg/d) regularly. We found that none of the statins significantly influenced inhibition of platelet aggregation by clopidogrel.
Conclusions: Concomitant use of statins with clopidogrel does not significantly inhibit antiplatelet activity, at least when clopidogrel is administered at a high loading dose of 600 mg.

Commento:
Una serie di pubblicazioni recenti ha documentato la potenziale interazione tra le statine e l'inibitore dell'aggregazione piastrinica clopidogrel. Sulla base di questa premessa, Muller e collaboratori hanno voluto analizzare nel presente studio l'influenza di diverse statine sull'attività antipiastrinica di alte dosi di clopidogrel (600mg). A tale scopo sono stati arruolati 77 pazienti con angina stabile programmati per un intervento di angioplastica coronaria e posizionamento di uno stent. I pazienti erano randomizzati per ricevere fluvastatina, atorvastatina, lovastatina pravastatina e simvastatina (tutte a 20 mg) e cerivastatina (0,3mg) rispetto ad un placebo, in associazione con 600mg di clopidogrel. L'aggregazione piastrinica veniva indotta da due concentrazioni di ADP e determinata prima e 2-4 ore dopo la somministrazione di clopidogrel. Tutti i pazienti erano in terapia con aspirina. I risultati ottenuti nello studio documentano che nessuna delle statine utilizzate influenza la capacità di clopidogrel di inibire l'aggregazione piastrinica indotta da ADP. Gli Autori concludono che il concomitante impiego di statine e clopidogrel non influenza l'attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel quando utilizzato ad alte dosi. Lo studio va inserito in un contesto di pubblicazioni che riportano risultati contrastanti sulla co-somministrazione di alcune statine lipofile, in particolare simvastatina, lovastatina e atorvastatina, e la loro associazione con clopidogrel. In particolare, due studi (Lau W.C. et al., Circulation 2003;107:32-37 -Neubauer H. et al., European Heart Journal 2003;24:1744-1749) hanno documentato come le statine quali atorvastatina, simvastatina e lovastatina possano interferire con l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Il meccanismo alla base di questa interazione sembra riconducibile alla capacità di queste statine di inibire l'attività del citocromo 3A4 responsabile a sua volta dell'attivazione metabolica del clopidogrel dalla sua forma pro-farmaco alla sua forma farmacologicamente attiva; al contrario pravastatina e fluvastatina non metabolizzate dal citocromo 3A4 non alterano potenzialmente l'attività di clopidogrel. Lo studio condotto da Lau e collaboratori ha documentato la capacità di atorvastatina di ridurre in modo significativo e dose-dipendente, l'effetto antiaggregante indotto da ADP del clopidogrel (300 mg) con un meccanismo che sembra associato all'inibizione della conversione di clopidogrel da pro-farmaco a farmaco attivo. Per dimostrare queste ipotesi gli Autori hanno osservato come anche altri inibitori del citocromo 3A4 quali eritromicina e troleandromicina siano in grado di esercitare una inibizione simile dell'effetto antiaggregante. Al contrario rifampicina, noto induttore citocromo 3A4, ne attiva l'effetto antiaggregante. Lo studio condotto da Neubauer e collaboratori, ha confermato la capacità delle statine lipofile di ridurre l'effetto anti-aggregante del clopidogrel in 47 pazienti coronaropatici. Lo studio ha previsto il saggio sia dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP sia dall'espressione di P-selettina mediante tecniche citofluorimetriche al fine di misurare in modo più completo l'attivazione piastrinica. I risultati di questo studio hanno documentato come le statine lipofile, atorvastatina e simvastatina, siano in grado di ridurre di una certa entità l'aggregazione piastrinica delle fasi iniziali ma (riduzione relativa 29.3%) ma in modo meno significativo durante il periodo di mantenimento (16%). Tuttavia altri studi (Muller I et al., Circulation 2003;108:2195-2197 - Serebruany V.L. et al., Atherosclerosis 2001;159:239-241), incluso quello discusso, hanno invece documentato l'assenza di interazione nella co-somministrazione statine e clopidogrel. In particolare, lo studio condotto da Serebruany e collaboratori, ha riportato la capacità di clopidogrel di inibire l'aggregazione piastrinica indotta da ADP e sia l'espressione di glicoproteine di membrana (P-selettina e GPIIb/IIIa) in modo equivalente in presenza e in assenza di tutte le statine. Questa analisi retrospettica dei dati dello studio PRONTO che confronta l'attività del clopidogrel in pazienti con diverse statine documenta quindi come l'attività del clopidogrel sia risultata simile in pazienti in terapia con o senza statine è ad evidenziare come l'utilizzo di statine non sia da considerarsi un fattore che influisca sull'attività antiaggregante del clopidogrel. Infine, Saw e collaboratori (Saw J. et al., Circulation 2003;108:921-924) hanno valutato nello studio CREDO l'impatto clinico dell'associazione statine/clopidogrel. In particolare questa analisi (post-Hoc) ha valutato l'efficacia clinica della concomitante somministrazione delle diverse statine con clopidogrel. Nello studio lo end point primario era significativamente ridotto da clopidogrel ed il beneficio risultava simile in presenza di qualsiasi statina, indipendentemente dall'inibizione del citocromo 3A4. Inoltre, le concomitante terapia con statine non ha impatto sulla frequenza di sanguinamenti indotta da clopidogrel. Questo studio seppur retrospettivo ha dimostrato che sebbene gli studi ex vivo possono portare interazione negative nell'associazione tra statine metabolizzate dal 3A4 e clopidogrel, l'osservazione clinica in uno studio post-Hoc non sembrerebbe confermare questa interazione.
Riassumendo la letteratura di questi ultimi mesi sull'associazione statine clopidogrel risulta particolarmente ricca e, a tutt'oggi, non sono evidenti ragioni per escludere la potenziale associazione di queste due classi di farmaci nel paziente a rischio coronario.

Alberto Corsini - Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano