EFFECT
OF STATINS ON PLATELET INHIBITION BY A HIGH LOADING DOSE OF CLOPIDOGREL
Muller
I, Besta F, Schulz C, Li Z, Massberg S, Gawaz M.
Circulation 2003; 108: 2195-2197
Abstract:
Background: Recent studies suggested that some HMG-CoA reductase
blockers might inhibit the antiplatelet activity of clopidogrel. Therefore,
we analyzed how various statins together with a high loading dose of clopidogrel
(600 mg) affect platelet aggregation.
Methods and results: Seventy-seven patients with stable angina
scheduled for elective coronary stenting were studied. Patients were randomized
to receive atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin
(each 20 mg), cerivastatin (0.3 mg), or placebo, plus a high loading dose
of 600 mg of clopidogrel. ADP-induced platelet aggregation (5 and 20 micromol/L)
was determined before and 2 and 4 hours after first clopidogrel administration.
All patients were taking aspirin (100 mg/d) regularly. We found that none
of the statins significantly influenced inhibition of platelet aggregation
by clopidogrel.
Conclusions: Concomitant use of statins with clopidogrel does not
significantly inhibit antiplatelet activity, at least when clopidogrel
is administered at a high loading dose of 600 mg.
Commento:
Una serie di pubblicazioni recenti ha documentato la potenziale interazione
tra le statine e l'inibitore dell'aggregazione piastrinica clopidogrel.
Sulla base di questa premessa, Muller e collaboratori hanno voluto analizzare
nel presente studio l'influenza di diverse statine sull'attività
antipiastrinica di alte dosi di clopidogrel (600mg). A tale scopo sono
stati arruolati 77 pazienti con angina stabile programmati per un intervento
di angioplastica coronaria e posizionamento di uno stent. I pazienti erano
randomizzati per ricevere fluvastatina, atorvastatina, lovastatina pravastatina
e simvastatina (tutte a 20 mg) e cerivastatina (0,3mg) rispetto ad un
placebo, in associazione con 600mg di clopidogrel. L'aggregazione piastrinica
veniva indotta da due concentrazioni di ADP e determinata prima e 2-4
ore dopo la somministrazione di clopidogrel. Tutti i pazienti erano in
terapia con aspirina. I risultati ottenuti nello studio documentano che
nessuna delle statine utilizzate influenza la capacità di clopidogrel
di inibire l'aggregazione piastrinica indotta da ADP. Gli Autori concludono
che il concomitante impiego di statine e clopidogrel non influenza l'attività
antiaggregante piastrinica di clopidogrel quando utilizzato ad alte dosi.
Lo studio va inserito in un contesto di pubblicazioni che riportano risultati
contrastanti sulla co-somministrazione di alcune statine lipofile, in
particolare simvastatina, lovastatina e atorvastatina, e la loro associazione
con clopidogrel. In particolare, due studi (Lau W.C. et al., Circulation
2003;107:32-37 -Neubauer H. et al., European Heart Journal 2003;24:1744-1749)
hanno documentato come le statine quali atorvastatina, simvastatina e
lovastatina possano interferire con l'inibizione dell'aggregazione piastrinica
indotta da clopidogrel. Il meccanismo alla base di questa interazione
sembra riconducibile alla capacità di queste statine di inibire
l'attività del citocromo 3A4 responsabile a sua volta dell'attivazione
metabolica del clopidogrel dalla sua forma pro-farmaco alla sua forma
farmacologicamente attiva; al contrario pravastatina e fluvastatina non
metabolizzate dal citocromo 3A4 non alterano potenzialmente l'attività
di clopidogrel. Lo studio condotto da Lau e collaboratori ha documentato
la capacità di atorvastatina di ridurre in modo significativo e
dose-dipendente, l'effetto antiaggregante indotto da ADP del clopidogrel
(300 mg) con un meccanismo che sembra associato all'inibizione della conversione
di clopidogrel da pro-farmaco a farmaco attivo. Per dimostrare queste
ipotesi gli Autori hanno osservato come anche altri inibitori del citocromo
3A4 quali eritromicina e troleandromicina siano in grado di esercitare
una inibizione simile dell'effetto antiaggregante. Al contrario rifampicina,
noto induttore citocromo 3A4, ne attiva l'effetto antiaggregante. Lo studio
condotto da Neubauer e collaboratori, ha confermato la capacità
delle statine lipofile di ridurre l'effetto anti-aggregante del clopidogrel
in 47 pazienti coronaropatici. Lo studio ha previsto il saggio sia dell'aggregazione
piastrinica indotta da ADP sia dall'espressione di P-selettina mediante
tecniche citofluorimetriche al fine di misurare in modo più completo
l'attivazione piastrinica. I risultati di questo studio hanno documentato
come le statine lipofile, atorvastatina e simvastatina, siano in grado
di ridurre di una certa entità l'aggregazione piastrinica delle
fasi iniziali ma (riduzione relativa 29.3%) ma in modo meno significativo
durante il periodo di mantenimento (16%). Tuttavia altri studi (Muller
I et al., Circulation 2003;108:2195-2197 - Serebruany V.L. et al., Atherosclerosis
2001;159:239-241), incluso quello discusso, hanno invece documentato l'assenza
di interazione nella co-somministrazione statine e clopidogrel. In particolare,
lo studio condotto da Serebruany e collaboratori, ha riportato la capacità
di clopidogrel di inibire l'aggregazione piastrinica indotta da ADP e
sia l'espressione di glicoproteine di membrana (P-selettina e GPIIb/IIIa)
in modo equivalente in presenza e in assenza di tutte le statine. Questa
analisi retrospettica dei dati dello studio PRONTO che confronta l'attività
del clopidogrel in pazienti con diverse statine documenta quindi come
l'attività del clopidogrel sia risultata simile in pazienti in
terapia con o senza statine è ad evidenziare come l'utilizzo di
statine non sia da considerarsi un fattore che influisca sull'attività
antiaggregante del clopidogrel. Infine, Saw e collaboratori (Saw J. et
al., Circulation 2003;108:921-924) hanno valutato nello studio CREDO l'impatto
clinico dell'associazione statine/clopidogrel. In particolare questa analisi
(post-Hoc) ha valutato l'efficacia clinica della concomitante somministrazione
delle diverse statine con clopidogrel. Nello studio lo end point primario
era significativamente ridotto da clopidogrel ed il beneficio risultava
simile in presenza di qualsiasi statina, indipendentemente dall'inibizione
del citocromo 3A4. Inoltre, le concomitante terapia con statine non ha
impatto sulla frequenza di sanguinamenti indotta da clopidogrel. Questo
studio seppur retrospettivo ha dimostrato che sebbene gli studi ex vivo
possono portare interazione negative nell'associazione tra statine metabolizzate
dal 3A4 e clopidogrel, l'osservazione clinica in uno studio post-Hoc non
sembrerebbe confermare questa interazione.
Riassumendo la letteratura di questi ultimi mesi sull'associazione statine
clopidogrel risulta particolarmente ricca e, a tutt'oggi, non sono evidenti
ragioni per escludere la potenziale associazione di queste due classi
di farmaci nel paziente a rischio coronario.
Alberto Corsini
- Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
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