PREVALENCE AND CORRELATES OF ACCELERATED ATHEROSCLEROSIS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

Roman MJ, Shanker BA, Davis A, Lockshin MD, Sammaritano L, Simantov R, Crow MK, Schwartz JE, Paget SA, Devereux RB, Salmon JE.
N Engl J Med 2003; 349:2399-2406

RIASSUNTO:
CONTESTO Sebbene il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) sia associato alla comparsa di infarto miocardico prematuro, l'incidenza di aterosclerosi non evidente e la sua relazione con i tradizionali fattori di rischio per le cardiopatie e con i fattori correlati al LES, non è stata mai stimata nell'ambito di uno studio caso-controllo.
METODI Gli autori di questo lavoro hanno sottoposto 197 pazienti affetti da LES e 197 soggetti controllo a ultrasonografia della carotide, a ecocardiografia e ad una stima dei fattori di rischio per le patologie cardiovascolari, tenendo in considerazione le loro caratteristiche cliniche e sierologiche, i marker infiammatori e le eventuali terapie farmacologiche.
RISULTATI I fattori di rischio per le cardiopatie sono simili tra i due gruppi di soggetti (con LES e controllo). L'aterosclerosi (presenza di placca carotidea) è presente in prevalenza tra i pazienti con LES, rispetto ai controlli (37,1% VS 15,2%, p<0,001). Nell'analisi multivariata, solo fattori quali l'età avanzata, la presenza di LES e un più alto livello serico di colesterolo, risultano correlati in modo indipendente alla presenza di placca aterosclerotica. Tra i pazienti affetti da LES, quelli in cui è stata osservata la presenza di una placca, risultano caratterizzati da una maggiore età, da un maggior tempo di comparsa della malattia, da un maggiore danno correlato alla patologia, da una minore predisposizione ad avere autoanticorpi multipli e ad essere trattati con prednisone, ciclofasfamide o idrossiclorochina, rispetto ai soggetti con LES ma privi di placca carotidea. Nelle analisi multivariate che hanno incluso i pazienti con LES, fattori indipendenti predittori di placca sono (1) una durata più lunga della malattia, (2) un più alto punteggio nella scala del danno, (3) un minor impiego di ciclofosfamide e (4) l'assenza di anticorpi anti-Smith.
CONCLUSIONI L'aterosclerosi compare prematuramente nei pazienti con LES ed non dipende dai tradizionali fattori di rischio per le cardiopatie. Il profilo clinico dei soggetti con LES e aterosclerosi suggerisce un ruolo nell'aterogenesi dei fattori correlati alla malattia e sottolinea il bisogno di nuovi studi per una terapia antinfiammatoria efficace e più mirata.

COMMENTO:
I criteri diagnostici per il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) si basano sulla valutazione delle sue manifestazioni cliniche più importanti, soprattutto quelle a livello renale, neurologico ed ematologico. Nel 1976, Urowitz et al. osservarono la comparsa di infarto miocardico prematuro tra pazienti affetti da LES; un dato, questo, confermato poi da studi successivi, nei quali però non è mai stata valutata l'incidenza di aterosclerosi prematura tra soggetti con LES, rispetto ad un gruppo controllo sano. Il meccanismo alla base di questo fenomeno non è stato ancora chiarito. L'ipotesi prevalente considera come causa principale l'aumento della frequenza dei fattori di rischio convenzionali, quali ipertensione, dislipidemia e diabete, ciascuno dei quali può risultare poi indotto o aggravato dalla terapia corticosteroide. Uno studio recente, tuttavia, suggerisce un ruolo aterogenico dello stesso LES, basato su un'attivazione cronica del sistema immunitario. Questa ipotesi è supportata dai dati che dimostrano una componente infiammatoria dell'aterosclerosi tra la popolazione generale.
In questo lavoro gli autori hanno condotto uno studio caso-controllo per stimare la prevalenza di aterosclerosi e i fattori di rischio cardiovascolare in una popolazione di soggetti affetti da LES. Hanno cercato inoltre di stabilire se la natura della malattia, la terapia e i mediatori del sistema immunitario e infiammatori fossero correlati in modo indipendente alla comparsa prematura di aterosclerosi. Tra aprile 1999 e ottobre 2002 sono stati arruolati 197 pazienti con LES, inclusi nel Registro della città di New York delle Malattie Autoimmuni e di età > 18 anni (età media 44+13 anni), distribuiti successivamente in quattro decadi (>40 anni; 41-50 anni; 51-60 anni; >61 anni). Come controllo sono stati scelti 197 soggetti (età media 44+12 anni), già inclusi in precedenza in studi condotti nell'ambito del rischio cardiovascolare. Entrambe i gruppi sono stati sottoposti ad ecocardiografia e ad ultrasonografia delle carotidi per individuare la presenza di placca aterosclerotica, intesa come una protrusione maggiore del 50% della parete vasale, e per misurare lo spessore dell'intima media e il diametro del vaso. Dai dati è emersa una maggiore prevalenza di aterosclerosi tra i pazienti con LES, rispetto al controllo ([RR] 2,4; 95% IC 1,7-3,6; p<0,001), in ogni gruppo di età, ma soprattutto tra i soggetti più giovani (5,6 volte di più tra quelli con meno di 40 anni). Lo spessore dell'intima-media è risultato minore nei pazienti con LES i quali presentano anche, di conseguenza, un diametro del lume vasale maggiore, rispetto sempre ai soggetti controllo.
In un'analisi multivariata che ha incluso età, stato pressorio, diabete, fumo, colesterolo a digiuno e presenza di LES, soltanto l'età (odds ratio 2,4 per 10 anni; 95% IC 1,8-3,1), la presenza di LES (odds ratio 4,8; 95% IC 2,6-8,7) e i livelli serici di colesterolo (odds ratio 1,1 per 10 mg/dL; 95% IC 1,0-1,5) sono risultati associati in modo indipendente alla presenza di aterosclerosi. Inoltre, all'interno del gruppo con LES, i pazienti che presentano aterosclerosi sono caratterizzati da valori maggiori di pressione sistolica e di colesterolo LDL, rispetto a quelli privi di placca aterosclerotica. Per quanto riguarda invece i livelli serici dei mediatori dell'infiammazione correlati alle cardiopatie nella popolazione generale, da questo studio non emergono differenze significative tra i soggetti con LES e il controllo.
Si può quindi osservare un aumento significativo nella prevalenza di aterosclerosi tra pazienti con LES, ma tale aumento non risulta attribuibile alla presenza dei classici fattori di rischio cardiovascolare. Inoltre l'associazione tra aterosclerosi e periodi molto lunghi di malattia e punteggio molto alto nella scala dei danni da LES sostengono l'idea che uno stato di infiammazione cronica rappresenti un fattore aterogenico per questa popolazione di soggetti. I dati su un ridotto spessore dell'intima-media nei pazienti con LES, già emersi del resto in un altro studio precedente (Pittsburgh Study), dimostrano una possibile dissociazione tra spessore dell'intima-media, comunemente considerato un marker di aterosclerosi prematura o diffusa, e l'evidenza inequivocabile di aterosclerosi. La presenza di una placca aterosclerotica risulta in realtà un predittore più potente di eventi clinici, quali l'infarto del miocardio, rispetto allo spessore dell'intima-media. Inoltre, mentre nella popolazione generale un aumento dei livelli serici di proteina C-reattiva, della molecola-1 di adesione intracellulare e del ligando CD40 risulta associato ad un incremento del rischio di eventi cardiovascolari, nei pazienti con LES non si osservano differenze significative nei livelli di questi mediatori, comunque superiori a quelli del gruppo controllo, tra i soggetti con placca aterosclerotica e soggetti senza. Quindi questi marker sembrano perdere il loro potere discriminatorio per gli eventi cardiovascolari, almeno tra soggetti in condizioni patologiche caratterizzate da elevate concentrazioni di mediatori dell'infiammazione, come accade nel caso di LES. In conclusione, LES è associato ad una aumentata prevalenza di aterosclerosi, soprattutto nei soggetti più giovani: è quindi prudente identificare e trattare in modo aggressivo i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare anche nei pazienti affetti da LES, o meglio sarebbe riuscire ad individuare marker biologici della malattia correlata ad aterosclerosi, per poter ottimizzare il trattamento farmacologico di questa importante patologia autoimmune sistemica.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano