PREVALENCE
AND CORRELATES OF ACCELERATED ATHEROSCLEROSIS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Roman MJ, Shanker
BA, Davis A, Lockshin MD, Sammaritano L, Simantov R, Crow MK, Schwartz
JE, Paget SA, Devereux RB, Salmon JE.
N Engl J Med 2003; 349:2399-2406
RIASSUNTO:
CONTESTO
Sebbene il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) sia associato alla comparsa
di infarto miocardico prematuro, l'incidenza di aterosclerosi non evidente
e la sua relazione con i tradizionali fattori di rischio per le cardiopatie
e con i fattori correlati al LES, non è stata mai stimata nell'ambito
di uno studio caso-controllo.
METODI Gli autori di questo lavoro hanno sottoposto 197 pazienti
affetti da LES e 197 soggetti controllo a ultrasonografia della carotide,
a ecocardiografia e ad una stima dei fattori di rischio per le patologie
cardiovascolari, tenendo in considerazione le loro caratteristiche cliniche
e sierologiche, i marker infiammatori e le eventuali terapie farmacologiche.
RISULTATI I fattori di rischio per le cardiopatie sono simili tra
i due gruppi di soggetti (con LES e controllo). L'aterosclerosi (presenza
di placca carotidea) è presente in prevalenza tra i pazienti con
LES, rispetto ai controlli (37,1% VS 15,2%, p<0,001). Nell'analisi
multivariata, solo fattori quali l'età avanzata, la presenza di
LES e un più alto livello serico di colesterolo, risultano correlati
in modo indipendente alla presenza di placca aterosclerotica. Tra i pazienti
affetti da LES, quelli in cui è stata osservata la presenza di
una placca, risultano caratterizzati da una maggiore età, da un
maggior tempo di comparsa della malattia, da un maggiore danno correlato
alla patologia, da una minore predisposizione ad avere autoanticorpi multipli
e ad essere trattati con prednisone, ciclofasfamide o idrossiclorochina,
rispetto ai soggetti con LES ma privi di placca carotidea. Nelle analisi
multivariate che hanno incluso i pazienti con LES, fattori indipendenti
predittori di placca sono (1) una durata più lunga della malattia,
(2) un più alto punteggio nella scala del danno, (3) un minor impiego
di ciclofosfamide e (4) l'assenza di anticorpi anti-Smith.
CONCLUSIONI L'aterosclerosi compare prematuramente nei pazienti
con LES ed non dipende dai tradizionali fattori di rischio per le cardiopatie.
Il profilo clinico dei soggetti con LES e aterosclerosi suggerisce un
ruolo nell'aterogenesi dei fattori correlati alla malattia e sottolinea
il bisogno di nuovi studi per una terapia antinfiammatoria efficace e
più mirata.
COMMENTO:
I criteri diagnostici per il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) si
basano sulla valutazione delle sue manifestazioni cliniche più
importanti, soprattutto quelle a livello renale, neurologico ed ematologico.
Nel 1976, Urowitz et al. osservarono la comparsa di infarto miocardico
prematuro tra pazienti affetti da LES; un dato, questo, confermato poi
da studi successivi, nei quali però non è mai stata valutata
l'incidenza di aterosclerosi prematura tra soggetti con LES, rispetto
ad un gruppo controllo sano. Il meccanismo alla base di questo fenomeno
non è stato ancora chiarito. L'ipotesi prevalente considera come
causa principale l'aumento della frequenza dei fattori di rischio convenzionali,
quali ipertensione, dislipidemia e diabete, ciascuno dei quali può
risultare poi indotto o aggravato dalla terapia corticosteroide. Uno studio
recente, tuttavia, suggerisce un ruolo aterogenico dello stesso LES, basato
su un'attivazione cronica del sistema immunitario. Questa ipotesi è
supportata dai dati che dimostrano una componente infiammatoria dell'aterosclerosi
tra la popolazione generale.
In questo lavoro gli autori hanno condotto uno studio caso-controllo per
stimare la prevalenza di aterosclerosi e i fattori di rischio cardiovascolare
in una popolazione di soggetti affetti da LES. Hanno cercato inoltre di
stabilire se la natura della malattia, la terapia e i mediatori del sistema
immunitario e infiammatori fossero correlati in modo indipendente alla
comparsa prematura di aterosclerosi. Tra aprile 1999 e ottobre 2002 sono
stati arruolati 197 pazienti con LES, inclusi nel Registro della città
di New York delle Malattie Autoimmuni e di età > 18 anni (età
media 44+13 anni), distribuiti successivamente in quattro decadi (>40
anni; 41-50 anni; 51-60 anni; >61 anni). Come controllo sono stati
scelti 197 soggetti (età media 44+12 anni), già inclusi
in precedenza in studi condotti nell'ambito del rischio cardiovascolare.
Entrambe i gruppi sono stati sottoposti ad ecocardiografia e ad ultrasonografia
delle carotidi per individuare la presenza di placca aterosclerotica,
intesa come una protrusione maggiore del 50% della parete vasale, e per
misurare lo spessore dell'intima media e il diametro del vaso. Dai dati
è emersa una maggiore prevalenza di aterosclerosi tra i pazienti
con LES, rispetto al controllo ([RR] 2,4; 95% IC 1,7-3,6; p<0,001),
in ogni gruppo di età, ma soprattutto tra i soggetti più
giovani (5,6 volte di più tra quelli con meno di 40 anni). Lo spessore
dell'intima-media è risultato minore nei pazienti con LES i quali
presentano anche, di conseguenza, un diametro del lume vasale maggiore,
rispetto sempre ai soggetti controllo.
In un'analisi multivariata che ha incluso età, stato pressorio,
diabete, fumo, colesterolo a digiuno e presenza di LES, soltanto l'età
(odds ratio 2,4 per 10 anni; 95% IC 1,8-3,1), la presenza di LES (odds
ratio 4,8; 95% IC 2,6-8,7) e i livelli serici di colesterolo (odds ratio
1,1 per 10 mg/dL; 95% IC 1,0-1,5) sono risultati associati in modo indipendente
alla presenza di aterosclerosi. Inoltre, all'interno del gruppo con LES,
i pazienti che presentano aterosclerosi sono caratterizzati da valori
maggiori di pressione sistolica e di colesterolo LDL, rispetto a quelli
privi di placca aterosclerotica. Per quanto riguarda invece i livelli
serici dei mediatori dell'infiammazione correlati alle cardiopatie nella
popolazione generale, da questo studio non emergono differenze significative
tra i soggetti con LES e il controllo.
Si può quindi osservare un aumento significativo nella prevalenza
di aterosclerosi tra pazienti con LES, ma tale aumento non risulta attribuibile
alla presenza dei classici fattori di rischio cardiovascolare. Inoltre
l'associazione tra aterosclerosi e periodi molto lunghi di malattia e
punteggio molto alto nella scala dei danni da LES sostengono l'idea che
uno stato di infiammazione cronica rappresenti un fattore aterogenico
per questa popolazione di soggetti. I dati su un ridotto spessore dell'intima-media
nei pazienti con LES, già emersi del resto in un altro studio precedente
(Pittsburgh Study), dimostrano una possibile dissociazione tra spessore
dell'intima-media, comunemente considerato un marker di aterosclerosi
prematura o diffusa, e l'evidenza inequivocabile di aterosclerosi. La
presenza di una placca aterosclerotica risulta in realtà un predittore
più potente di eventi clinici, quali l'infarto del miocardio, rispetto
allo spessore dell'intima-media. Inoltre, mentre nella popolazione generale
un aumento dei livelli serici di proteina C-reattiva, della molecola-1
di adesione intracellulare e del ligando CD40 risulta associato ad un
incremento del rischio di eventi cardiovascolari, nei pazienti con LES
non si osservano differenze significative nei livelli di questi mediatori,
comunque superiori a quelli del gruppo controllo, tra i soggetti con placca
aterosclerotica e soggetti senza. Quindi questi marker sembrano perdere
il loro potere discriminatorio per gli eventi cardiovascolari, almeno
tra soggetti in condizioni patologiche caratterizzate da elevate concentrazioni
di mediatori dell'infiammazione, come accade nel caso di LES. In conclusione,
LES è associato ad una aumentata prevalenza di aterosclerosi, soprattutto
nei soggetti più giovani: è quindi prudente identificare
e trattare in modo aggressivo i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare
anche nei pazienti affetti da LES, o meglio sarebbe riuscire ad individuare
marker biologici della malattia correlata ad aterosclerosi, per poter
ottimizzare il trattamento farmacologico di questa importante patologia
autoimmune sistemica.
Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche,
Università degli Studi di Milano
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