STROKE PREVENTION WITH THE ORAL DIRECT THROMBIN INHIBITOR XIMELAGATRAN COMPARED WITH WARFARIN IN PATIENTS WITH NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION (SPORTIF III): RANDOMISED CONTROLLED TRIAL

Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators.
Lancet 2003; 362:1691-1698

RIASSUNTO:
CONTESTO Warfarina previene l'ictus ischemico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, ma la necessità di modificare la dose durante la terapia e di monitorare la coagulazione e il rischio di emorragie ne limita l'impiego. Ximelagatran, un inibitore diretto della trombina assunto per via orale, rappresenta una possibile alternativa. In questo lavoro gli autori hanno cercato di valutare se questo farmaco sia efficace quanto warfarina (margine del 2% per anno), nella prevenzione di ictus e di embolismo sistemico.
METODI 3410 pazienti (reclutati da 259 ospedali, ambulatori di medicina generale e di medici specialisti in 23 stati tra Europa, Asia e Australia) con fibrillazione atriale e uno o più fattori di rischio di ictus sono stati randomizzati al trattamento con warfarina (dose modificata, [INR] 2.0-3.0) o con ximelagatran (dose fissa, 36 mg/2 volte die). L'end-point primario era rappresentato da ictus ed embolismo sistemico.
RISULTATI Durante i 4941 anni/paziente di esposizione alla terapia (in media 17,4 mesi, DS 4,1), sono stati osservati 96 eventi primari (56 nel gruppo warfarina vs 40 nel gruppo ximelagatran), con un tasso di incidenza del 2,3%/anno nel caso di warfarina e del 1,6%/anno nel caso di ximelagatran (riduzione del rischio assoluto 0,7% [95% IC -0,1 1,4; p=0,10] vs 29% [95% IC -6,5 52;]). I casi di disabilità o di stroke fatale, mortalità e di emorragie maggiori sono risultati simili tra i due gruppi, ma con una percentuale di sanguinamenti più bassa nel gruppo trattato con ximelagatran rispetto a quello che ha assunto warfarina (29,8% vs 25,8% per anno; riduzione del rischio relativo 14% [da 4 a 22]; p=0,007). I livelli serici aumentati di alanina-aminotransferasi sono apparsi più comuni con ximelagatran rispetto a warfarina.
CONCLUSIONI Nei pazienti ad alto rischio con fibrillazione atriale, ximelagatran in dose fissa e assunto oralmente è risultato, almeno, di pari efficacia di warfarina nella prevenzione di ictus e di embolismo sistemico.

COMMENTO:
La fibrillazione atriale non valvolare implica un rischio sostanziale di ictus ischemico e di embolismo sistemico. I risultati di numerosi studi randomizzati hanno evidenziato, nell'ambito di una meta-analisi, che una dose corretta di warfarina fornisce una profilassi altamente efficace, riducendo la comparsa di ictus del 62% rispetto al placebo. Il beneficio è tuttavia accompagnato da un aumento della comparsa di emorragie cerebrali, soprattutto tra i pazienti anziani. Le interazioni tra composti antagonisti della vitamina k e cibo, farmaci ed altri fattori richiedono una continua correzione della dose di farmaco da assumere e un monitoraggio regolare e costante della coagulazione del sangue. Da ciò nasce quindi l'esigenza di poter somministrare farmaci alternativi efficaci e soprattutto sicuri.
La trombina ha un ruolo centrale nella trombogenesi, trasformando il fibrinogeno in fibrina ed attivando le piastrine e numerosi fattori della coagulazione. Sebbene altri farmaci anticoagulanti , come warfarina ed eparina, agiscono attraverso l'inibizione della trombina, la maggior parte di essi determinano ciò mediante meccanismi indiretti. Ximelagatran assunto per via orale viene convertito per via enzimatica in melagatran, un inibitore diretto della trombina. Ximelagatran viene attualmente studiato come possibile anticoagulante per la prevenzione e il trattamento del tromboembolismo. Presenta un profilo farmacocinetico stabile nel tempo e indipendente da età, sesso, peso corporeo ed origine etnica; agisce rapidamente, ha un basso potenziale di interazione con farmaci e con il cibo e soprattutto, non presenta la necessità di correggere il dosaggio durante la terapia e di monitorare la coagulazione. In questo report vengono descritti i risultati principali dello Stroke Prevention using an Oral Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation Study (SPORTIF III), uno dei due studi di fase III a lungo termine che confrontano l'efficacia e la sicurezza di ximelagatran rispetto a warfarina, in soggetti con fibrillazione atriale a rischio di ictus ischemico.
Nel periodo agosto 2000-settembre 2001, sono stati selezionati 3407 soggetti con un'età media di 70 anni [SD 9] e in prevalenza uomini bianchi; 822 pazienti (24%) presentavano una storia precedente di ictus o di attacco ischemico transiente, 2459 (72%) di ipertensione e 1158 (34%) di disfunzione ventricolare sinistra. Inoltre 2345 (69%) mostravano più di un fattore di rischio addizionale per il tromboembolismo. Prima di essere arruolati nello studio, 2501 (73%) avevano assunto farmaci anticoagulanti e 704 (21%) aspirina. L'end-point primario era rappresentato dal confronto dell'efficacia di ximelagatran vs quella di warfarina nella prevenzione di tutti gli ictus (ischemico o emorragico) e degli eventi embolici sistemici. All'inizio dello studio 1704 soggetti sono stati randomizzati al trattamento con ximelagatran (36 mg/due volte al giorno) e 1703 con warfarina (dose corretta durante la terapia). Dopo un periodo medio di follow up di 17,4 mesi (SD 4,1) si sono verificati 56 casi (2,3%) di eventi primari nel gruppo trattato con warfarina rispetto ai 40 casi (1,6%) del gruppo in trattamento con ximelagatran. 33 pazienti sono deceduti per cause vascolari nel gruppo warfarina e 40 nel gruppo ximelagatran; 9 casi di ictus fatale nel primo e 10 nel secondo, rispettivamente.
Da questi risultati si può certamente evincere un'efficacia di ximelagatran a dose fissa (36 mg/due volte al giorno) nella prevenzione di ictus e di embolismo sistemico nei pazienti ad alto rischio con fibrillazione atriale, non inferiore a quella di warfarina. L'effetto positivo contro il tromboembolismo può essere correlato alla sostanziale riduzione del rischio di comparsa di sanguinamento, osservabile invece nel caso di terapia con warfarina. Inoltre, sebbene nei pazienti in terapia con ximelagatran non sia stato monitorato l'effetto anticoagulante di questo farmaco, tuttavia sono stati registrati meno casi di emorragie, se confrontato con il gruppo trattato con warfarina.
Nel gruppo randomizzato al trattamento con ximelagatran si è però osservato un aumento nei livelli serici di transaminasi, in particolare le alanino-amino transferasi si sono triplicate nel 6,3% dei pazienti. Le cause biochimiche non sono ancora chiare, tuttavia simili variazioni, osservate anche in altri trial, sottolineano l'importanza di monitorare la funzionalità epatica per più mesi dopo l'inizio della terapia con ximelagatran. Questo inibitore diretto della trombina, somministrato a dosi fisse e senza tenere sotto controllo la coagulazione, protegge i soggetti ad alto rischio con fibrillazione atriale da fenomeni di tromboembolismo, con una efficacia comparabile a quella della warfarina ed in più risulta associata ad un minor rischio di sanguinamento.


Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano