EFFECTS OF GROWTH HORMONE ON CIRCULATING CYTOKINE NETWORK, AND LEFT VENTRICULAR CONTRACTILE PERFORMANCE AND GEOMETRY IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC DILATED CARDIOMYOPATHY

Adamopoulos S, Parissis J.T, Kremastinos D.Th. et al..
European Heart Journal 2003 ; 24 :2186-2196

RIASSUNTO:
CONTESTO Recenti dati sperimentali e clinici indicano che reazioni immunitarie abnormi contribuiscono alla progressione dell'insufficienza cardiaca cronica e che quindi l'immunomodulazione potrebbe essere un importante approccio terapeutico per questa sindrome.
OBIETTIVO Gli autori hanno studiato gli effetti della somministrazione dell'ormone della crescita (GH) sui valori di citochine circolanti proinfiammatorie e antinfiammatorie e valutato se le azioni immunomodulatorie mediate dal GH fossero associate ad un aumento della capacità contrattile del ventricolo sinistro (LV) nei soggetti con cardiomiopatia dilatativa idiopatica (DMC).
METODI In 12 pazienti con DMC (NYHA classe 3; frazione di eiezione ventricolo sinistro 23,6 ± 1,7%) sono stati misurati, prima e dopo tre mesi di terapia sottocutanea di 4 IU di GH/die, i livelli plasmatici delle citochine proinfiammatorie TNF-alfa, IL-6, GM-CSF e del suo recettore solubile sGM-CSFR, MCP-1, sICAM-1, sVCAM-1 e di quelle antinfiammatorie IL-10 e TNF-beta2. Contemporaneamente sono stati stimati anche la VO₂, le dimensioni del ventricolo sinistro (LVESVI), l'indice di massa del ventricolo sinistro, l'end-systolic wall stress (ESWS), la velocità media di accorciamento delle fibre (Vcfc) e le riserva contrattile.
RISULTATI Il trattamento con GH ha determinato nei pazienti con DCM (a) una riduzione significativa nei livelli plasmatici di TNF-alfa (7,8 ± 1,1 vs 5,5 ± 0,9 pg/ml, p=0,013), IL-6 (5,7 ± 0,5 vs 4,7 ± 0,4 pg/ml, p=0,043), GM-CSF (27,3 ± 1,7 vs 23,3 ± 1,8 pg/ml, p=0,042), sGM-CSFR (4,0 ± 0,4 vs 3,2 ± 0,4 ng/ml, p=0,039), MCP-1 (199 ± 5 vs 184 ± 6 pg/ml, p=0,048), sICAM-1 (324 ± 34 vs 274 ± 27 ng/ml, p=0,008), sVCAM-1(1238 ± 89 vs 1043 ± 77 ng/ml, p=0,002); (b) un aumento sempre significativo nei rapporti IL-10/ TNF-alfa (1,9 ± 0,3 vs 3,5 ± 0,9, p=0,049), IL-10/IL-6 (2,6 ± 0,6 vs 3,2 ± 0,5, p=0,044) e TNF-beta2/TNF-alfa (3,1 ± 0,6 vs 4,4 ± 0,6, p=0,05); (c) una riduzione di ESWS (841 ± 62 vs 634 ± 48 gr/cm2, p=0,0026), LVESVI (128 ± 12 vs 102 ± 12 ml, p=0,035), PWTH (9,2 ± 0,5 vs 10,3 ± 0,6 mm, p=0,034), della riserva contrattile (0,00029 ± 0,0001 vs 0,00054 ± 0,0001 circ x cm²/gr x s, p=0,00028) e della VO₂max (15,3 ± 0,7 vs 17,1 ± 0,9 ml/kg/min, p=0,002). Sono state osservate anche buone correlazioni tra l'aumento, indotto dal GH, della riserva contrattile e gli aumenti di VO₂max (r=0,63; p=0,028), IL-10/ TNF-alfa (r=0,69, p=0,011), TNF-beta2/TNF-alfa (r=0,58; p=0,046) e la riduzione dei livelli plasmatici di TNF-alfa (r=-0,86; p=0,0004).
CONCLUSIONI La somministrazione di GH modula positivamente i livelli di citochine circolanti e delle molecole solubili di adesione nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa idiopatica (DCM), aumentando la riserva contrattile e diminuendo le dimensioni dei ventricoli sinistri (LV). Questi effetti antinfiammatori possono essere associati ad un miglioramento della capacità contrattile del LV ma non ad un suo rimodellamento.

COMMENTO:
Numerosi studi clinici e sperimentali hanno evidenziato un ruolo dell'infiammazione nella patogenesi e nella progressione dell'insufficienza cardiaca cronica (CHF). Ciò sembra essere correlato ad uno sbilanciamento tra fattori proinfiammatori e fattori antinfiammatori, favorendo l'azione infiammatoria a carico del sistema cardiovascolare dei pazienti con CHF. Più precisamente, l'esistenza di una risposta infiammatoria esagerata mediata soprattutto dalla complessa rete delle citochine, è responsabile di alcuni aspetti della sindrome, quali il rimodellamento dannoso del ventricolo sinistro, la disfunzione dell'endotelio e la miopatia periferica. Si potrebbe quindi pensare ad un'azione modulatoria sulle variabili immunologiche come possibile approccio terapeutico nella CHF, intervenendo sulla progressione della sindrome.
D'altra parte studi sperimentali hanno dimostrato che la somministrazione di ormone della crescita (GH) può influenzare la crescita e la geometria del ventricolo sinistro (LV), come anche migliorare la funzionalità sistolica cardiaca e correggere quella endoteliale non normale nei soggetti con CHF.
In questo lavoro l'interesse dei ricercatori si è focalizzato sul ruolo antinfiammatorio o proinfiammatorio del GH in un piccolo gruppo di soggetti (n=12; 8 maschi e 4 femmine; età media 50 ± 4 anni) affetti da cardiomiopatia dilatativa idiopatica (DCM), utilizzando alcuni marker infiammatori (TNF-alfa, IL-6, GM-CSF e il suo recettore solubile sGM-CSFR, MCP-1, sICAM-1, sVCAM-1) e antinfiammatori (IL-10 e TNF-beta2). La diagnosi clinica di DMC come causa di CHF è stata stabilita sulla base di un angiogramma coronarico, sulla storia clinica e sui risultati istologici della biopsia endomiocardiaca. Dopo la stima dei livelli basali dei marker pro-infiammatori/anti-infiammatori, 6 pazienti sono stati trattati con GH 4 IU/die sottocute per 24 settimane, mentre gli altri 6 soltanto per 12 settimane. Dai dati è emerso che una terapia con GH per tre mesi determina una riduzione significativa di tutti i marker infiammatori inclusi nel sistema delle citochine (p<0,01) come anche del volume finale sistolico (p<0,001) associato ad un aumento dello spessore della parte del miocardio e della riserva contrattile (p<0,001). Diminuiscono anche i livelli plasmatici di TNF-alfa (p=0,013), IL-6 (p=0,043), GM-CSF (p=0,042), sGM-CSFR (p=0,039), MCP-1 (p=0,048), sICAM-1 (p=0,008), e sVCAM-1 (p=0,002). Non cambiano invece le concentrazioni seriche delle citochine antiinfiammatorie IL-10 e TNF-beta2, mentre aumenta in modo significativo il valore dei rapporti delle concentrazioni di citochine proinfiammatorie e antiinfiammatorie IL-10/ TNF-alfa (p=0,049), IL-10/IL-6 (p=0,044) e TNF-beta2/ TNF-alfa (p=0,05), dove questo rapporto viene utilizzato per predire la sopravvivenza dei pazienti con sindrome infiammatoria sistemica e può essere usato anche come marker per descrivere uno stato infiammatorio nel CHF.
Studi recenti indicano che le citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa, IL-10 e IL-6) ed altri fattori infiammatori correlati alle citochine, sono in grado di modulare le funzioni cardiache, muscolari e vascolari attraverso una varietà di meccanismi inclusa l'attivazione dei monociti tessutali e circolanti, la produzione di radicali liberi dell'ossigeno e l'apoptosi. Questi effetti deleteri si traducono poi clinicamente in disfunzione e conseguente affaticamento della muscolatura cardiaca, scheletrica e respiratoria, perfusione indebolita dei tessuti periferici, consumo d'ossigeno insufficiente e conseguente deperimento. È noto che la somministrazione di GH ha effetti positivi sulla funzionalità del miocardio e sulla circolazione periferica in modelli animali con CHF, inclusi la vasodilatazione periferica, il miglioramento nella contrattilità cardiaca e nell'equilibrio metabolico dei cardiomiociti, la stimolazione dell'ipertrofia cardiaca, l'aumento della sensibilità al calcio dei miofilamenti cardiaci e la prevenzione dell'apoptosi dei cardiomiociti. In questo studio gli autori hanno mostrato come una terapia di tre mesi con GH intervenga nelle diverse fasi del processo infiammatorio di pazienti con DCM, riducendo non soltanto i livelli (1) delle maggiori citochine pro-infiammatorie TNF-alfa e IL-6, responsabili dell'inizio della cascata delle citochine e potenti induttori di apoptosi, ma anche (2) del fattore GM-CSF che genera, tra l'altro, radicali liberi e potenzia la produzione di citochine, (3) della citochina chemotattica MCP-1 che promuove la migrazione dei fagociti mononucleari al tessuto miocardico danneggiato, (4) delle molecole solubili di adesione ICAM-1 e VCAM-1, distrutte dai monociti e dalle cellule endoteliali attivate e possono rappresentare il prodotto di una attivazione o di un danno endoteliale.
Si è visto inoltre che questa terapia attenua o addirittura blocca la progressione verso un rimodellamento negativo , riducendo i volumi finali sistolico e diastolico del ventricolo sinistro (LV) con contemporaneo miglioramento della riserva contrattile di LV. Si può quindi concludere che la modulazione delle variabili della immuno-infiammazione emerge come la maggiore strategia terapeutica nel trattamento di pazienti con CHF secondaria a DCM e l'ormone GH, in aggiunta ad altri approcci terapeutici, può rappresentare un'altra importante opzione immunomodulatoria capace di intervenire nel processo patologico attenuando o addirittura invertendone la progressione.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano