PROGRESSION OF EARLY CAROTID ATHEROSCLEROSIS IS ONLY TEMPORARILY REDUCED AFTER ANTIBIOTIC TREATMENT OF CHLAMYDIA PNEUMONIAE SEROPOSITIVITY

Dirk Sander, MD; Kerstin Winbeck, MD; Jürgen Klingelhöfer, MD; Thorleif Etgen, MD; Bastian Conrad, MD.
Circulation. 2004;109:1010-1015

RIASSUNTO:
CONTESTO Dati epidemiologici, esami istopatologici e studi su modelli animali hanno evidenziato una associazione tra l'infezione da Chlamydia Pneumoniae, aterosclerosi e CHD. In discussione è se il trattamento antibiotico sia efficace anche nel ridurre gli eventi clinici cardiovascolari.
METODI 272 pazienti (reclutati dal dipartimento di neurologia per attacchi ischemici cerebrali acuti transitori -n=71- o minori -n=201-) sono stati randomizzati al trattamento con roxitromicina 150 mg 2 volte al giorno per 30m giorni o placebo. 62 positivi alla Chlamydia (Cp+) hanno ricevuto il macrolide e 63 il placebo. 73 negativi alla Chlamydia (Cp-) hanno ricevuto roxitromicina e 73 placebo. I pazienti sono stati seguiti per i 4 anni successivi. 13 di loro sono deceduti, 11 per cause vascolari, 1 per cancro e 1 per polmonite. L'end-point primario era rappresentato dalla riduzione della progressione dell'ispessimento medio intimale carotideo-IMT- . End point secondari erano la morbilità vascolare, la morte per infarto o per stroke.
RISULTATI inizialmente 125 pazienti erano positivi per la Chlamydia. La progressione dell'IMT tra Cp+ e Cp- non è risultata differente. Solo i Cp+ in trattamento hanno mostrato una diminuzione significativa dell'IMT, anche aggiustando per gli altri fattori di rischio, nel primo (0.06 mm/anno, p=0.008) e secondo anno di follow up (0.07 mm/anno, p=0.009), rispetto alla baseline, rispetto i pazienti negativi alla Chlamydia trattati e non trattati e rispetto ai Cp+ in placebo. Nel terzo e quarto anno di osservazione, la progressione dell'IMT dei Cp+ risultava essere uguale a quella degli altri sottogruppi. La proteina C reattiva (CRP) era più elevata nei Cp+ alla baseline. Il trattamento antibiotico ha provocato una diminuzione significativa della CRP nei Cp+ e nei primi 2 e 3 anni di follow-up, per poi tornare ai livelli degli altri sottogruppi al 4 anno. La frequenza di eventi fatali e non fatali non era diversa tra i pazienti trattati e quelli in placebo.
CONCLUSIONI la terapia con roxitromicina ha un impatto positivo sull'aterosclerosi, ma limitato nel tempo e ai pazienti positivi alla Chlamydia. Questo può spiegare l'insuccesso dei trials con antibiotici sugli endpoint clinici.

COMMENTO:
L'aterosclerosi è una patologia multifattoriale; le cause esatte non sono del tutto conosciute: ipertensione, dislipidemia, obesità, sedentarietà, diabete, famigliarità per CHD e abitudine al fumo giustificano solo la metà del rischio di CAD. Tra i nuovi fattori di rischio per l'ateroslcerosi e le sue manifestazioni cliniche, l'attenzione si è rivolta anche alle infezioni virali e batteriche: l'Herpes Simplex, il Cytomegalovirus, l'Helycobacter Pylori e la Chlamydia Pneumoniae possono avere un effetto diretto sulle cellule dei vasi con lisi, trasformazione, accumulo dei lipidi, cambiamenti pro-infiammatori, aumento delle proprietà pro-coagulanti. Possono anche avere effetti sistemici con stimolo della sintesi delle proteine di fase acuta della cascata infiammatoria in risposta alle endotossine o alla citochinemia, il permanere di uno stato pro-trombotico, stress emodinamico causato da tachicardia, aumento della gittata cardiaca. Se è vera l'associazione aterosclerosi-infezione, il trattamento antibatterico dovrebbe essere efficace in prevenzione secondaria.
Molti sono gli studi a questo proposito: i risultati di questo lavoro sono in linea con altri grossi trias dove si dimostra che la terapia antibiotica non previene gli eventi cardiovascolari, come il WIZARD, (azitromicina vs placebo per 3 mesi) che dimostra una significativa riduzione delle morti per infarto solo a breve termine, 3 mesi dopo la sospensione della terapia, ma non nei 4 anni di follow up.
Anche la roxitromicina, sempre un macrolide usato contro le infezioni polmonari, sembra avere una azione positiva, nel breve termine di 2 anni, su un indice di aterosclerosi quale l'IMT della carotide, ovvero sembra ritardare la progressione dell'ispessimento arterioso.
La crescita dello spessore dell'IMT differisce notevolmente tra i pazienti Cp+ e i Cp-: i pazienti infetti da Chlamydia hanno una progressione di 0.12 mm/anno, mentre i Cp- hanno una progressione di 0.07 mm/anno. Questo risultato sembra confermare che le infezioni costituiscono un ulteriore fattore di rischio per malattie aterosclerotiche, concetto supportato dal fatto che i Cp+, se trattati con l'antibiotico, diminuiscono la progressione dell'IMT ai livelli dei Cp-.
Il meccanismo eziopatologico alla base è probabilmente legato alla diminuzione dello stato infiammatorio generale non solo perché in corrispondenza al rallentamento della progressione dell'IMT si riscontra una diminuzione della proteina C reattiva, marker infiammatorio, ma anche perché tale azione si ritrova solo nei pazienti positivi alla Chlamydia.
Il fatto che sia la progressione dell'IMT che la CRP ritornino a valori comparabili con quelli degli altri gruppi al quarto anno dopo il trattamento sembra dimostrare un effetto solo a breve termine dell'antibiotico. Le curve di Kaplan-Meyer mostrano poi che gli eventi cardiovascolari sono più frequenti nel gruppo dei pazienti infetti da Chlamydia (in linea con l'associazione infezioni-aterosclerosi). Tuttavia, il trattamento antibiotico non modifica l'incidenza di eventi, nemmeno temporaneamente: i pazienti positivi alla Chlamydia, malgrado il batterio sia stato eradicato, continuano ad avere una mortalità cardiovascolare più alta rispetto ai pazienti, trattati e non, negativi alla Chlamydia.
Gli autori non chiariscono però se ci sono state reinfezioni nella popolazione studiata, cosa molto probabile in quanto la Chlamydia può trasformarsi con facilità in una forma refrattaria e persistente, o infezioni ex novo.
Allo stato attuale, non esiste nessuna raccomandazione per l'uso di antibiotici in prevenzione secondaria: sono in corso altri studi (ACES e PROVE IT) per dimostrare se il trattamento antibiotico a più lungo termine o in associazione a statine possa influenzare l'incidenza di eventi cardiovascolari.

Sara Raselli, Centro Aterosclerosi, Ospedale Bassini, Università degli Studi di Milano