THE
EFFECTS OF ATORVASTATIN ON ENDOTHELIAL FUNCTION IN DIABETIC PATIENTS AND
SUBJECTS AT RISK FOR TYPE 2 DIABETES (1)
EFFETTO DELL'ATORVASTATINA SULLA FUNZIONE ENDOTELIALE IN PAZIENTI DIABETICI
E IN SOGGETTI A RISCHIO DI DIABETE TIPO 2 (1)
Economides
PA, Caselli A, Tiani E, Khaodhiar L, Horton ES, Veves A
J Clin Endocrinol Metab 2004;89:740-747
ABSTRACT
Gli Autori hanno valutato l'effetto dell'atorvastatina sulla funzione
endoteliale in pazienti con diabete mellito (DM) e soggetti a rischio
di DM tipo 2 in uno studio clinico prospettico, randomizzato, placebo-controllo
in doppio cieco, della durata di 12 settimane. Sono state misurate la
Dilatazione Flusso Mediata (FMD; endotelio dipendente) e la dilatazione
indotta da nitroglicerina (endotelio-indipendente) nell'arteria brachiale
e la reattività vascolare nella pelle dell'avambraccio. La FMD
migliorava nei soggetti a rischio trattati con atorvastatina [mediana
(25-75 percentile), 7.2% (2.9-9.6%) alla visita finale vs. 6.6% (2.9-9.5%)
all'ingresso; P<0.05]. Un simile miglioramento della FMD è stato
rilevato nei pazienti con DM trattati con atorvastatina [mediana (25-75
percentile), 5.6 (3.9-7.9) alla visita finale vs. 4.2 (3.2-7.2) al basale;
P=0.07]. Nessuna variazione è stata osservata nella dilatazione
indotta da nitroglicerina e nelle misure di reattività della microcircolazione
in entrambi i gruppi. Nel gruppo a rischio c'è stata una diminuzione
della Proteina C Reattiva [mediana (25-75 percentile), 0.12mg/dl (0.07-0.27mg/dl)
alla visita finale vs. 0.24mg/dl (0.07-0.35mg/dl) al basale; P<0.05]
e del TNFa [mediana(25-75 percentile), 2.6pg/ml (1.8-4.1pg/ml) alla visita
finale vs. 4.4pg/ml (3.6-6.0pg/ml) al basale; P<0.05] nei pazienti
trattati con atorvastatina, mentre nel gruppo DM è stata osservata
una riduzione dell'Endotelina-1 (media±SD, 0.97±0.29pg/ml
alla visita finale vs. 1.19±0.42pg/ml) al basale; P<0.05) e
dell'Inibitore dell'Attivatore del Plasminogeno PAI-1 [mediana (25-75
percentile), 18ng/ml (9-24ng/ml) alla visita finale vs. 27ng/ml (7-41ng/ml)
al basale; P<0.05]. Gli Autori concludono che l'atorvastatina migliora
la funzione endoteliale e diminuisce i livelli dei markers di attivazione
e infiammazione endoteliale.
EDITORIALE
La
funzione endoteliale è anormale sia nella macro-, sia nella microcircolazione
dei soggetti con DM tipo 1 o tipo 2; inoltre è alterata nei soggetti
"sani" a rischio di sviluppare DM avendo 1 o 2 genitori diabetici,
con o senza intolleranza ai glucidi. Inoltre i soggetti a rischio di sviluppare
DM hanno aumentati livelli di citochine infiammatorie e marcatori biochimici
di disfunzione endoteliale che suggeriscono che l'infiammazione e la disfunzione
endoteliale possano essere fattori contribuenti allo sviluppo del DM.
D'altra parte, si è postulato che le statine possano agire attraverso
meccanismi indipendenti dalla riduzione del colesterolo LDL, come la up-regulation
dell'espressione della sintetasi endoteliale di ossido nitrico e la produzione
di NO, l'azione antinfiammatoria e effetti sulla trombosi, sull'architettura
e la stabilità della placca: tali azioni "pleoiotropiche"
potrebbero contribuire all'osservata riduzione delle malattie cardiovascolari
durante trattamento con statine (2).
Il presente studio, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, è
stato condotto su 37 soggetti a rischio di DM e su 40 pazienti con DM
(20 tipo 1, 20 tipo 2) sottoposti a trattamento con placebo o con 20 mg/die
di atorvastatina.
Un primo quesito sulla correttezza della scelta della popolazione da sottoporre
a studio viene proprio dalla mescolanza di pazienti tipo 1 e tipo 2. Gli
stessi Autori ricordano che precedenti studi avevano mostrato disfunzioni
endoteliali similari in soggetti con familiarità diabetica, in
soggetti con intolleranza ai glucidi e in pazienti con DM tipo 1 o tipo
2. Ma siamo certi che non siano coinvolti meccanismi patogenetici diversi,
anche a livello endoteliale, in soggetti insulino-privi rispetto a soggetti
insulino-resistenti?
Un secondo quesito si impone per il notevole grado di scompenso metabolico
dei diabetici studiati (HbA1c 8.0±1.6, con glicemie basali 178±79):
siamo certi della non interferenza di elevati livelli glicemici nella
risposta delle citochine endoteliali? Ricordiamo, a tal proposito, che
l'iperglicemia, di per sé, può essere condizione aterogena
a causa di un aumento dello stress ossidativo (3), dell'infiammazione
vascolare (4), della glicazione non enzimatica di LDL, apolipoproteine
e fattori della coagulazione (5), facilitando la formazione di prodotti
finali di glicazione avanzata (AGEs) nella parete vasale e nella matrice
vascolare (6).
Un terzo quesito viene sollevato dal trattamento concomitante con ACE-inibitori
in ben 11 pazienti diabetici (rispetto a solo 2 soggetti a rischio) e
con Aspirina (nel 18% dei diabetici, rispetto al solo 5% dei soggetti
a rischio): anche se gli ACE-Inibitori sembrano farmaci capaci di ridurre
le complicanze microvascolari (come ammesso nel capitolo "Discussione")
non viene presa in considerazione la potenziale interferenza dell'ASA.
Osservando poi le Tabelle dei risultati si evince che il trattamento con
atorvastatina ottiene un reale e statisticamente significativo miglioramento
della FMD solo nei soggetti a rischio, poiché il dato nei diabetici
non raggiunge valore statistico (P= 0.07): ciò è riportato
anche nell'Abstract, ma il testo dello stesso risulta "confondente"
per una precisa comprensione (la frase inizia con "Un simile miglioramento
della FMD è stato trovato anche nei pazienti diabetici trattati
con atorvastatina
").
Nel capitolo "Discussione", poi, gli Autori dichiarano che i
soggetti a rischio di sviluppare DM, trattati con 20 mg di atorvastatina
per 3 mesi, hanno ottenuto un significativo miglioramento della loro funzione
endoteliale nella macrocircolazione. Atorvastatina inoltre riduce i livelli
di PCR e di TNFa nei soggetti a rischio di sviluppare DM e riduce i livelli
di Endotelina-1 e PAI-1 nei pazienti diabetici. Ora, sempre desumendo
i dati dalle stesse tabelle, riportiamo che atorvastatina non dimostra
alcun effetto sui livelli di PCR e TNFa nei diabetici, né diminuisce
i livelli di Endotelina-1 o di PAI-1 nei soggetti a rischio.
Gli Autori citano che, a loro conoscenza, questo è il primo studio
a dimostrare un positivo effetto dell'atorvastatina sulla funzione endoteliale
di soggetti a rischio di sviluppare diabete senza dislipidemia; riferiscono
anche che il loro è il primo studio ad indicare che il trattamento
con una statina può ridurre i livelli di TNFa negli uomini. Rimangono
però i dubbi di questo studio che ha coinvolto un numero troppo
esiguo di soggetti: questa è la probabile ragione delle discrepanze
trovate nelle risposte dei vari markers endoteliali.
Una possibile spiegazione dei miglioramenti della funzione endoteliale,
peraltro, come ipotizzato dagli Autori stessi, potrebbe proprio essere
data dalla ottenuta netta riduzione dei livelli di LDL Colesterolo grazie
alla potenza d'azione dell'atorvastatina. Infatti un precedente studio
(7) aveva dimostrato una correlazione fra le variazioni della colesterolemia
e la funzione endoteliale: una diminuzione di 33% di colesterolo LDL (mediante
aferesi) era accompagnata da un sensibile miglioramento della funzione
endoteliale.
Siamo quindi tornati al punto di partenza: effetto "pleiotropico"
o effetto legato alla potenza ipocolesterolemizzante?
A.C. Bossi
U.O. Malattie Metaboliche e Diabetologia
Ospedali Riuniti di Treviglio (BG)
S.I.S.A. - Sez. Regionale Lombarda
Bibliografia
1)
Economides PA, Caselli A, Tiani E, Khaodhiar L, Horton ES, Veves A: "The
Effects of Atorvastatin on Endothelial Function in Diabetic Patients and
Subjects at Risk for Type 2 Diabetes" J Clin Endocrinol Metab 2004;89:740-747
2) Lefer DJ: "Statins as potent anti-inflammatory drugs" Circulation
2002;106:2041-2042
3) Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G: "Oxidative stress and diabetic
complications" Diabetes Care 1996;19;257-267
4) Ford ES: "Body mass index, diabetes, and C-reactive protein among
US adults" Diabetes Care 1999;22:1971-1977
5) Lyons TJ: "Lipoprotein glycation and its metabolic consequences"
Diabetes 1992;41:67-73
6) Brownlee M: "Glycation and diabetic complications" Diabetes
1994;43:836-873
7) Tamal O, Matsuoka H, Itabe H, Wada Y, Kohno K, Imalzumh T: "Single
LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic
humans" Circulation 1997;95:76-82
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