THE EFFECTS OF ATORVASTATIN ON ENDOTHELIAL FUNCTION IN DIABETIC PATIENTS AND SUBJECTS AT RISK FOR TYPE 2 DIABETES (1)

EFFETTO DELL'ATORVASTATINA SULLA FUNZIONE ENDOTELIALE IN PAZIENTI DIABETICI E IN SOGGETTI A RISCHIO DI DIABETE TIPO 2 (1)

Economides PA, Caselli A, Tiani E, Khaodhiar L, Horton ES, Veves A
J Clin Endocrinol Metab 2004;89:740-747

ABSTRACT
Gli Autori hanno valutato l'effetto dell'atorvastatina sulla funzione endoteliale in pazienti con diabete mellito (DM) e soggetti a rischio di DM tipo 2 in uno studio clinico prospettico, randomizzato, placebo-controllo in doppio cieco, della durata di 12 settimane. Sono state misurate la Dilatazione Flusso Mediata (FMD; endotelio dipendente) e la dilatazione indotta da nitroglicerina (endotelio-indipendente) nell'arteria brachiale e la reattività vascolare nella pelle dell'avambraccio. La FMD migliorava nei soggetti a rischio trattati con atorvastatina [mediana (25-75 percentile), 7.2% (2.9-9.6%) alla visita finale vs. 6.6% (2.9-9.5%) all'ingresso; P<0.05]. Un simile miglioramento della FMD è stato rilevato nei pazienti con DM trattati con atorvastatina [mediana (25-75 percentile), 5.6 (3.9-7.9) alla visita finale vs. 4.2 (3.2-7.2) al basale; P=0.07]. Nessuna variazione è stata osservata nella dilatazione indotta da nitroglicerina e nelle misure di reattività della microcircolazione in entrambi i gruppi. Nel gruppo a rischio c'è stata una diminuzione della Proteina C Reattiva [mediana (25-75 percentile), 0.12mg/dl (0.07-0.27mg/dl) alla visita finale vs. 0.24mg/dl (0.07-0.35mg/dl) al basale; P<0.05] e del TNFa [mediana(25-75 percentile), 2.6pg/ml (1.8-4.1pg/ml) alla visita finale vs. 4.4pg/ml (3.6-6.0pg/ml) al basale; P<0.05] nei pazienti trattati con atorvastatina, mentre nel gruppo DM è stata osservata una riduzione dell'Endotelina-1 (media±SD, 0.97±0.29pg/ml alla visita finale vs. 1.19±0.42pg/ml) al basale; P<0.05) e dell'Inibitore dell'Attivatore del Plasminogeno PAI-1 [mediana (25-75 percentile), 18ng/ml (9-24ng/ml) alla visita finale vs. 27ng/ml (7-41ng/ml) al basale; P<0.05]. Gli Autori concludono che l'atorvastatina migliora la funzione endoteliale e diminuisce i livelli dei markers di attivazione e infiammazione endoteliale.

EDITORIALE
La funzione endoteliale è anormale sia nella macro-, sia nella microcircolazione dei soggetti con DM tipo 1 o tipo 2; inoltre è alterata nei soggetti "sani" a rischio di sviluppare DM avendo 1 o 2 genitori diabetici, con o senza intolleranza ai glucidi. Inoltre i soggetti a rischio di sviluppare DM hanno aumentati livelli di citochine infiammatorie e marcatori biochimici di disfunzione endoteliale che suggeriscono che l'infiammazione e la disfunzione endoteliale possano essere fattori contribuenti allo sviluppo del DM.
D'altra parte, si è postulato che le statine possano agire attraverso meccanismi indipendenti dalla riduzione del colesterolo LDL, come la up-regulation dell'espressione della sintetasi endoteliale di ossido nitrico e la produzione di NO, l'azione antinfiammatoria e effetti sulla trombosi, sull'architettura e la stabilità della placca: tali azioni "pleoiotropiche" potrebbero contribuire all'osservata riduzione delle malattie cardiovascolari durante trattamento con statine (2).
Il presente studio, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, è stato condotto su 37 soggetti a rischio di DM e su 40 pazienti con DM (20 tipo 1, 20 tipo 2) sottoposti a trattamento con placebo o con 20 mg/die di atorvastatina.
Un primo quesito sulla correttezza della scelta della popolazione da sottoporre a studio viene proprio dalla mescolanza di pazienti tipo 1 e tipo 2. Gli stessi Autori ricordano che precedenti studi avevano mostrato disfunzioni endoteliali similari in soggetti con familiarità diabetica, in soggetti con intolleranza ai glucidi e in pazienti con DM tipo 1 o tipo 2. Ma siamo certi che non siano coinvolti meccanismi patogenetici diversi, anche a livello endoteliale, in soggetti insulino-privi rispetto a soggetti insulino-resistenti?
Un secondo quesito si impone per il notevole grado di scompenso metabolico dei diabetici studiati (HbA1c 8.0±1.6, con glicemie basali 178±79): siamo certi della non interferenza di elevati livelli glicemici nella risposta delle citochine endoteliali? Ricordiamo, a tal proposito, che l'iperglicemia, di per sé, può essere condizione aterogena a causa di un aumento dello stress ossidativo (3), dell'infiammazione vascolare (4), della glicazione non enzimatica di LDL, apolipoproteine e fattori della coagulazione (5), facilitando la formazione di prodotti finali di glicazione avanzata (AGEs) nella parete vasale e nella matrice vascolare (6).
Un terzo quesito viene sollevato dal trattamento concomitante con ACE-inibitori in ben 11 pazienti diabetici (rispetto a solo 2 soggetti a rischio) e con Aspirina (nel 18% dei diabetici, rispetto al solo 5% dei soggetti a rischio): anche se gli ACE-Inibitori sembrano farmaci capaci di ridurre le complicanze microvascolari (come ammesso nel capitolo "Discussione") non viene presa in considerazione la potenziale interferenza dell'ASA.
Osservando poi le Tabelle dei risultati si evince che il trattamento con atorvastatina ottiene un reale e statisticamente significativo miglioramento della FMD solo nei soggetti a rischio, poiché il dato nei diabetici non raggiunge valore statistico (P= 0.07): ciò è riportato anche nell'Abstract, ma il testo dello stesso risulta "confondente" per una precisa comprensione (la frase inizia con "Un simile miglioramento della FMD è stato trovato anche nei pazienti diabetici trattati con atorvastatina…").
Nel capitolo "Discussione", poi, gli Autori dichiarano che i soggetti a rischio di sviluppare DM, trattati con 20 mg di atorvastatina per 3 mesi, hanno ottenuto un significativo miglioramento della loro funzione endoteliale nella macrocircolazione. Atorvastatina inoltre riduce i livelli di PCR e di TNFa nei soggetti a rischio di sviluppare DM e riduce i livelli di Endotelina-1 e PAI-1 nei pazienti diabetici. Ora, sempre desumendo i dati dalle stesse tabelle, riportiamo che atorvastatina non dimostra alcun effetto sui livelli di PCR e TNFa nei diabetici, né diminuisce i livelli di Endotelina-1 o di PAI-1 nei soggetti a rischio.
Gli Autori citano che, a loro conoscenza, questo è il primo studio a dimostrare un positivo effetto dell'atorvastatina sulla funzione endoteliale di soggetti a rischio di sviluppare diabete senza dislipidemia; riferiscono anche che il loro è il primo studio ad indicare che il trattamento con una statina può ridurre i livelli di TNFa negli uomini. Rimangono però i dubbi di questo studio che ha coinvolto un numero troppo esiguo di soggetti: questa è la probabile ragione delle discrepanze trovate nelle risposte dei vari markers endoteliali.
Una possibile spiegazione dei miglioramenti della funzione endoteliale, peraltro, come ipotizzato dagli Autori stessi, potrebbe proprio essere data dalla ottenuta netta riduzione dei livelli di LDL Colesterolo grazie alla potenza d'azione dell'atorvastatina. Infatti un precedente studio (7) aveva dimostrato una correlazione fra le variazioni della colesterolemia e la funzione endoteliale: una diminuzione di 33% di colesterolo LDL (mediante aferesi) era accompagnata da un sensibile miglioramento della funzione endoteliale.
Siamo quindi tornati al punto di partenza: effetto "pleiotropico" o effetto legato alla potenza ipocolesterolemizzante?

A.C. Bossi
U.O. Malattie Metaboliche e Diabetologia
Ospedali Riuniti di Treviglio (BG)
S.I.S.A. - Sez. Regionale Lombarda

Bibliografia
1) Economides PA, Caselli A, Tiani E, Khaodhiar L, Horton ES, Veves A: "The Effects of Atorvastatin on Endothelial Function in Diabetic Patients and Subjects at Risk for Type 2 Diabetes" J Clin Endocrinol Metab 2004;89:740-747
2) Lefer DJ: "Statins as potent anti-inflammatory drugs" Circulation 2002;106:2041-2042
3) Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G: "Oxidative stress and diabetic complications" Diabetes Care 1996;19;257-267
4) Ford ES: "Body mass index, diabetes, and C-reactive protein among US adults" Diabetes Care 1999;22:1971-1977
5) Lyons TJ: "Lipoprotein glycation and its metabolic consequences" Diabetes 1992;41:67-73
6) Brownlee M: "Glycation and diabetic complications" Diabetes 1994;43:836-873
7) Tamal O, Matsuoka H, Itabe H, Wada Y, Kohno K, Imalzumh T: "Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans" Circulation 1997;95:76-82