EFFECTS OF CHOLESTEROL-LOWERING WITH SIMVASTATIN ON STROKE AND OTHER MAJOR VASCULAR EVENTS IN 20.536 PEOPLE WITH CEREBROVASCULAR DISEASE OR OTHER HIGH-RISK CONDITIONS

Heart Protection study Collaborative Group
Lancet 2004; 363:757-767

RIASSUNTO:
CONTESTO Basse concentrazioni ematiche di colesterolo sono fortemente associate ad un ridotto rischio di malattia coronarica, ma non a rischi minori di ictus. Tuttavia, precedenti studi randomizzati indicano che la terapia ipolipemizzante con statine è in grado di ridurre il rischio di ictus, ma è necessaria una conferma prospettica su larga scala.
METODI 3280 soggetti adulti con malattia cerebrovascolare e 17256 con altra patologia arteriolare occlusiva o con diabete, sono stati randomizzati al trattamento con simvastatina 40 mg/die oppure placebo. Nell'ambito di ciascun sottogruppo (pazienti con o senza patologia cerebrovascolare; pazienti in/non in terapia con simvastatina) è stata stimata l'incidenza, nei cinque anni di trattamento, degli eventi vascolari maggiori principali (infarto miocardico non fatale o morte coronarica, ictus di ogni tipo o rivascolarizzazione).
RISULTATI Si è osservata una riduzione significativa del 25% (95%IC 15-34) nei casi di ictus (444 [4,3%] casi nel gruppo simvastatina vs 585 [5,7%] casi nel gruppo placebo; p<0,0001), riflettendo una diminuzione del 28% (19-37) di ictus ischemici presunti (p<0,0001) e nessuna differenza apparente negli ictus attribuiti ad emorragie (51 [0,5%] vs 53 [0,5]; rapporto stimato 0,95 [0,65-1,40]; p=0,8). In aggiunta, simvastatina riduceva il numero di attacchi ischemici transienti (2,0% vs 2,4%; p=0,02) e di richieste di endoarterectomia carotidea o di angioplastica (0,4% vs 0,8%; p=0,0003). La riduzione nell'incidenza di ictus non è apparsa significativa durante il primo anno di terapia, mentre lo è diventata alla fine del secondo anno (p=0,0004).
In particolare tra i pazienti con patologia cerebrovascolare pre-esistente si è osservato una diminuzione del 20% (8-29) nel numero di eventi vascolari maggiori (406 [24,7%] vs 488 [29,8%]; p=0,001), mentre nel caso di ictus la riduzione è stata di circa un quarto per ogni sottogruppo di soggetti, inclusi: quelli con coronaropatia o diabete; quelli con età, inferiore o superiore ai 70 anni; quelli con differenti profili lipidici e differenti valori pressori (anche quando il colesterolo LDL pre-trattamento era al di sotto delle 3,00 mmol/L [116 mg/dL].
INTERPRETAZIONE I risultati dimostrano che la terapia con statine (simvastatina 40 mg/die) riduce rapidamente l'incidenza non solo di eventi coronarici ma anche di ictus ischemici (circa un quarto), con un effetto non apparente sull'emorragia cerebrale, anche tra soggetti che non presentano livelli plasmatici di colesterolo elevati. Questo studio fornisce l'evidenza definitiva che il trattamento ipolipemizzante con statine ha un effetto benefico per i soggetti con malattia cerebrovascolare pre-esistente, anche se non hanno già manifestato coronaropatia.

COMMENTO:
Studi osservazionali in differenti popolazioni indicano una relazione tra rischio di malattia coronarica e concentrazioni ematiche di colesterolo e tra colesterolo totale e rischio di ogni tipo di ictus (ictus ischemico in particolare tra i giovani). Ciò potrebbe essere controbilanciato da una debole correlazione negativa con il rischio di ictus emorragico.
Nei trial randomizzati sui farmaci ipolipemizzanti o sulle diete ipolipemizzanti condotti prima dell'introduzione delle statine, le concentrazioni ematiche di colesterolo venivano ridotte di circa 0,5 mmol/L (19 mg/dL) e gli eventi coronarici di circa il 10-15%. La meta-analisi di questi trial non evidenziava alcuna variazione nell'andamento del rischio di ictus (rischio relativo 1,0), anche se l'Intervallo di Confidenza del 95% (0,8-1,6) includeva la possibilità di una riduzione di ictus del 10-15%.
Più recentemente, in studi sulla terapia con statine, i livelli di colesterolo LDL risultano ridotti di circa 1,0 mmol/L (39 mg/dL) e gli eventi coronarici di circa il 20-25%. Dalle meta-analisi emerge che le terapie con statine abbassano il rischio non soltanto di eventi coronarici ma anche di ictus. Questo dato è supportato dall'osservazione che ridurre il colesterolo con le statine rallenta la progressione di aterosclerosi carotidea.
L'HPS (Heart Protection Study) è un ampio studio randomizzato prospettico finalizzato a stimare gli effetti sull'incidenza di ictus di una sostanziale riduzione del colesterolo LDL, mantenuta per alcuni anni, in un ampio range di individui a rischio di malattia vascolare. Tra giugno 1994 e maggio 1997, 3.280 soggetti (2445 maschi) di età compresa tra 40-80 anni con una storia precedente di malattia cerebrovascolare (gruppo 1), sono stati randomizzati, insieme a 17.256 soggetti (13009 maschi) inclusi nella stessa fascia d'età ma numericamente più anziani e senza diagnosi di malattia cerebrovascolare (gruppo 2). Tra i pazienti del gruppo 1 sono stati registrati 2070 (63%) ictus ischemici precendenti l'arruolamento, 1504 (46%) attacchi ischemici cerebrali transienti, 343 (10%) endoarterectomia carotidee o/ angioplastiche. Inoltre questi soggetti avevano livelli pressori più elevati, meno soggetti ad infarto del miocardio o ad altre coronaropatie e con un profilo lipidico pre-trattamento del tutto simile a quello dei soggetti del gruppo 2.
Durante il follow up medio di 5 anni (4,8 per i pazienti con malattia cerebrovascolare) si è osservato una differenza nei livelli di colesterolo LDL di 1,00 mmol/L tra i soggetti trattati con simvastatina e quelli che hanno assunto placebo, indipendentemente dalla presenza o meno di malattia cerebrovascolare. I dati rivelano che la terapia ipolipemizzante con questa statina diminuisce del 24% (95% IC 19-28; p<0,0001) l'incidenza di un primo infarto miocardico non fatale o di morte coronarica, di ictus di ogni tipo o procedure di rivascolarizzazione dopo randomizzazione. Tra i pazienti con malattia cerebrovascolare è emersa una riduzione significativa del 20% (8-29; p=0,001) nell'incidenza di questi eventi vascolari maggiori, del tutto simile a quella del 25% (20-30; p<0,0001) tra i soggetti ad alto rischio. Anzi, anche tra i pazienti del gruppo 1 si è registrata una diminuzione del 23% (6-37) negli eventi vascolari maggiori (172 [18,7%] casi tra i randomizzati a simvastatina vs 212 [23,6%] casi tra quelli che hanno assunto placebo; p=0,01).
Questo studio mostra dunque che la terapia ipolipemizzante con statine riduce rapidamente i casi di ictus, indipendentemente dall'età, dal sesso o dal profilo lipidico del paziente prima dell'inizio del trattamento. Dimostra anche che tale approccio terapeutico riduce il rischio di eventi vascolari maggiori tra i soggetti con storia pregressa di ictus o di altra patologia cerebrovascolare. Questi risultati implicano una revisione delle lineeguida di trattamento nazionali ed internazionali le quali non considerano la riduzione del rischio di eventi cerebrovascolari in seguito a terapia con statine, la quale, alla luce di tali considerazioni, dovrebbe essere attentamente considerata per tutti i pazienti ad alto rischio di ictus, indipendentemente dalle concentrazioni plasmatiche iniziali di colesterolo LDL o dalla presenza di coronaropatia.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano