UPREGULATION OF THE CD40/CD40 LIGAND DYAD AND PLATELET-MONOCYTE AGGREGATION IN CIGARETTE SMOKERS

Harding S.A, Sarma J, Newby D.E. et al.
Circulation 2004, 109:1926-1929

RIASSUNTO:
CONTESTO Il fumo è un potente fattore di rischio cardiovascolare e risulta associato a risposte proinfiammatorie e protrombotiche. Il complesso recettore-ligando CD40-CD40 (CD40L) e l'aggregazione piastrina-monocita mediano una serie di processi proinfiammatori e protrombotici determinanti nell'aterotrombosi. Partendo da questo concetto i ricercatori hanno cercato di capire se l'espressione di CD40L e l'aggregazione piastrina-monocita potessero risultare alterati nei soggetti fumatori.
METODI E RISULTATI 25 soggetti fumatori e 25 non fumatori (gruppo controllo) sono stati confrontati sulla base dei livelli di: proteina C-reattiva, CD40L solubile (sCD40L), espressione di CD40L sulla superficie di piastrine e di cellule T, espressione di CD40 sulla superficie di monociti e complessi piastrine-monociti. I fumatori presentavano livelli serici aumentati di proteina C-reattiva (2,47±2,60 vs 0,94±0,96 mg/L, p=0,008) e di sCD40L (0,8±1,09 vs 0,37±0,21 ng/mL, p=0,07). Risultavano più elevati anche l'espressione di superficie del recettore CD40 dei monociti (45,9±7,7% vs 39,9±6,5%, p=0,006), del CD40L sulle piastrine (2,9±1,0% vs 2,3±0,6%, p=0,03) e i complessi piastrina-monocita (26,6±10,9% vs 19,7±8,6%, p=0,02). Le concentrazioni plasmatiche di cotonina erano correlate all'espressione di CD40 sui monociti, di CD40L sulle piastrine e ai complessi pistrina-monocita.
CONCLUSIONI Nei fumatori è presente una up-regulation dei sistemi CD40-CD40L e piastrina-monocita, che potrebbe rendere conto delle conseguenze aterotrombotiche del fumo, uno dei maggiori fattori di rischio cardiovascolare.

COMMENTO:
L'infiammazione gioca un ruolo centrale nella patogenesi dell'aterosclerosi e delle sue complicanze. Sebbene l'abitudine al fumo sia stata associata ad innalzamenti dei livelli plasmatici di numerosi marker infiammatori, i meccanismi biologici che legano fumo ed aterosclerosi sono complessi e non ancora chiariti in modo definitivo. Il ligando CD40 (CD40L) e il suo recettore CD40 vengono espressi nelle lesioni aterosclerotiche umane e nelle cellule associate all'ateroma, incluse le cellule endoteliali, le cellule della muscolatura liscia, i fagociti mononucleati e le piastrine. La formazione del complesso CD40-CD40L media una serie di effetti proinfiammatori, tra questi l'espressione di citochine, chemochine, molecole di adesione, metalloproteinasi di matrice e fattori di crescita. Queste attività risultano cruciali nel processo di eterogenesi e promuovono l'instabilità della placca. Infatti in studi su topi ipercolesterolemici si è osservato come la scissione del complesso CD40-CD40L ritardi l'inizio e la progressione delle lesioni aterosclerotiche.
CD40L induce l'espressione del fattore tessutale sulle cellule endoteliali e sui monociti e contiene una sequenza aminoacidica che le permette di legare la glicoproteina IIb/IIIa e le piastrine attivate e di stabilizzare i trombi arteriosi. Possiede inoltre la capacità di mediare le attività proinfiammatoria e protrombotica all'interno dei vasi; di conseguenza un aumento dei valori plasmatici di CD40L risulta associato ad un maggior rischio di eventi cardiovascolari sia in donne sane che in soggetti con sindrome coronarica acuta.
In questo lavoro i complessi CD40-CD40L e piastrina-monocita sono stati studiati nell'ambito di un gruppo di soggetti fumatori, per cercare di spiegare la correlazione esistenete tra fumo ed aterosclerosi. I fumatori (n=25 di cui 15 uomini, di età media 35±8 anni) sono stati confrontati con un gruppo controllo non fumatori con caratteristiche al basale simili (n=25, 15 uomini, età media 35±8 anni). Dai dati è emerso che il fumo di sigaretta è correlato ad una up-regulation dei complessi CD40-CD40L e piastrina-monocita. Inoltre l'espressione di superficie di CD40 sui monociti e di CD40L sulle piastrine sembra essere associato all'assunzione di nicotina. Infatti l'espressione di CD40 sui monociti e di CD40L sulle piastrine risultano correlate positivamente con i livelli serici di cotonina (un metabolica della nicotina) e con il numero di sigarette fumate.
Il complesso piastrina-monocita non è soltanto una misura sensibile dell'attivazione piastrinica, ma presenta anche importanti conseguenze proinfiammatorie e protrombotiche che contribuiscono alla patogenesi dell'aterosclerosi; ad esempio agisce positivamente sull'attivatore trascrizionale NF-?B che regola l'espressione del gene che codifica per il CD40. ciò ha permesso di ipotizzare che l'adesione piastrina-monocita possa anche indurre l'espressione di CD40 sui monociti.
Un limite di questo studio è rappresentato dall'aver considerato l'effetto del fumo cronico in una popolazione sana selezionata. Infatti i soggetti con altri fattori di rischio per eventi cardiovascolari sono stati esclusi dallo studio proprio per minimizzare i possibili effetti confondenti. I ricercatori hanno dimostrato l'esistenza di una up-regulation di questi ultimi per opera del fumo di sigaretta ed hanno proposto che tale azione possa contribuire alla promozione dell'aterogenesi e allo sviluppo di eventi avversi cardiovascolari.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano