WEIGHING THE BENEFITS AND RISKS OF ASPIRIN IN PRIMARY AND SECONDARY PREVENTION OF ISCHEMIC VASCULAR EVENTS
Weisman SM
Cardiovasc Rev Rep 2004; 25:58-65


Gli effetti cardioprotettivi dell'aspirina sono ampiamente riconosciuti ed il suo uso è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la riduzione del rischio di ictus ischemico ricorrente e di ictus successivo ad un attacco ischemico transiente (TIA), di infarto del miocardio (IM) acuto, per la prevenzione dell'IM ricorrente, dell'angina pectoris instabile, dell'angina pectoris stabile cronica e per l'uso in alcune procedure di rivascolarizzazione in pazienti selezionati.
Nonostante queste numerose approvazioni, l'aspirina continua ad essere sotto-utilizzata in molte di queste popolazioni. Una possibile spiegazione del sottoutilizzo da parte dei pazienti e dei medici riguarda la possibilità di reazioni avverse e la difficoltà di attribuire all'aspirina un valore definito del rapporto beneficio-rischio.
In aggiunta agli usi dell'aspirina approvati dalla FDA per i pazienti con patologie cardiovascolari conprovate, un ampio database di trial clinici di più di 55.000 pazienti supporta l'utilizzo del farmaco anche nella prevenzione di un primo IM in individui apparentemente sani. Infatti, i dati provenienti da diversi studi di prevenzione primaria, nel loro insieme, dimostrano una riduzione complessiva del rischio del 32%.
Sulla base di questi risultati e per l'impatto importante sulla salute pubblica della riduzione degli oneri connessi alla patologia cardiovascolare, diverse autorevoli agenzie, incluse la American Heart Association (AHA) e la US Preventive Services Task Force (USPSTF), hanno sviluppato nuove linee guida per l'utilizzo dell'aspirina nella prevenzione primaria dell'IM.
Per ampliare l'uso appropriato dell'aspirina nella prevenzione dell'IM oltre che nella prevenzione secondaria, in virtù dei suoi benefici cardiovascolari, risulta importante comprendere i benefici potenziali della terapia con aspirina nel contesto del rischio associato.
Il profilo degli effetti avversi dell'aspirina è ben documentato in letteratura.
Sebbene la maggior parte degli effetti avversi siano di lieve entità e non molto frequenti, eventi seri che comprendono complicanze gastrointestinali (GI) quali perforazioni, ulcere ed emorragie, ictus emorragico, sono stati associati all'uso dell'aspirina. Inoltre, ad esso sono stati associati anche rari casi di reazioni di ipersensibilità, casi isolati di alterazioni della funzionalità epatica (aumento delle transaminasi) e renale ed ipoglicemia.
Per valutare l'effetto complessivo sulla salute dei pazienti di un utilizzo più ampio dell'aspirina, sono state effettuate due metanalisi in prevenzione secondaria e primaria dell'IM.

PREVENZIONE SECONDARIA

È stata condotta una metanalisi basata su tutti gli studi clinici randomizzati e controllati con placebo, disponibili sull'aspirina a basso dosaggio utilizzata in accordo con le indicazioni approvate dalla FDA per la prevenzione secondaria.
Questa analisi ha valutato sei trial di prevenzione secondaria, comprendenti 6.300 pazienti che assumevano aspirina a basso dosaggio (< 352 mg). Gli end-point presi in considerazione sono stati il decesso, l'IM, l'ictus, altri eventi vascolari (inclusa la necrosi vascolare, calcolata come "evento vascolare"), e l'emorragia GI senza riferimento alla gravità.
I risultati di questa analisi supportano la conclusione che la riduzione del rischio di decesso attribuito all'aspirina è accompagnata da un andamento simile del rischio di IM (30%; p < 0,001) e di eventi vascolari (30%; p < 0,001). I risultati rispetto all'ictus, riportati solo da due degli studi considerati, suggeriscono anch'essi alcuni benefici da parte dell'aspirina ma non sono sufficientemente esaustivi (20% di riduzione del rischio; p > 0.99).

PREVENZIONE PRIMARIA

È stata condotta una metanalisi basata su tutti gli studi clinici randomizzati e controllati con placebo, pubblicati sull'aspirina a basso dosaggio per la prevenzione primaria dell'IM. Questa analisi che comprende 55.580 individui randomizzati e apparentemente sani provenienti da cinque trial di prevenzione primaria, suggerisce che l'aspirina riduce l'incidenza di un primo IM del 32% e di tutti gli eventi vascolari importanti del 15%.

RISCHI ASSOCIATI ALL'UTILIZZO DELL'ASPIRINA A BASSO DOSAGGIO

L'utilizzo a lungo termine dell'aspirina per la cardioprotezione è stata raramente associata ad effetti avversi gravi. L'evento avverso più comune è l'emorragia GI che è influenzata da diversi fattori tra cui la dose e la durata del trattamento, l'uso concomitante di altri farmaci, l'avanzamento dell'età, condizioni di comorbidità, la presenza di infezioni da Helicobacter Pylori, storia precedente di ulcere o irritazioni gastriche.
Anche l'aumentata incidenza di ictus emorragico è stata correlata all'uso dell'aspirina.

EVENTI GASTROINTESTINALI

In base alla metanalisi degli eventi emorragici GI negli studi in prevenzione secondaria, risulta evidente che l'assunzione cronica di aspirina aumenta significativamente il rischio di emorragie. I dati dimostrano un aumento di 2,5 volte del rischio di eventi emorragici (95% CI, 1.4-4.7; p = 0.001).
Nonostante questo rischio, è importante notare che il numero degli eventi riportati era piccolo, con soli 58 casi non fatali (41 nei gruppi trattati con aspirina e 17 in quelli con placebo) riferiti ai 6.350 pazienti che avevano assunto aspirina a basso dosaggio per almeno tre mesi.
In tutti i casi le reazioni avverse GI erano state trattate efficacemente e non si era verificato nessun decesso.
Ci si può ragionevolmente aspettare che il rischio di emorragie GI non sia maggiore nella prevenzione primaria dell'IM. Infatti, è possibile che in prevenzione secondaria il rischio possa essere maggiore a causa delle patologie concomitanti presenti in una popolazione meno sana. In tal senso, l'ampio database della prevenzione secondaria fornisce dati di sicurezza adeguati per confrontare i benefici dell'uso in pazienti apparentemente sani.

ICTUS EMORRAGICO

Quattro dei cinque studi in prevenzione primaria, avevano riportato casi di ictus emorragico. In base all'analisi dei dati, emerge un aumento del rischio di ictus emorragico associato all'utilizzo di aspirina a basso dosaggio che può raggiungere il 56% (95% CI, 0.99-2.46).

VALUTAZIONE DEI BENEFICI E DEI RISCHI

I benefici dell'aspirina sono paragonabili favorevolmente a quelli degli anticoagulanti, dei b-bloccanti e degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina nella prevenzione secondaria della patologia cardiaca ischemica. Come per questi altri farmaci cardiovascolari, esistono dei rischi connessi al suo uso.
Gli effetti positivi nella profilassi antitrombotica sono dovuti alla inibizione della sintesi delle prostaglandine, lo stesso meccanismo attraverso il quale il farmaco può provocare effetti avversi GI o altre complicanze emorragiche. Quindi, è improbabile che i benefici dell'aspirina possano essere ottenuti senza qualche rischio.
Il confronto tra i rischi associati all'uso dell'aspirina nei pazienti in prevenzione primaria e secondaria suggerisce che essi siano approssimativamente gli stessi in entrambe le popolazioni.
Se si considera il rischio di lesioni emorragiche nei pazienti sia in prevenzione primaria che secondaria, risulta importante valutare i benefici della terapia con aspirina rispetto a tali rischi potenziali.
Attribuire un valore definito al rapporto beneficio-rischio è una sfida, in particolare se si considera la varietà di indicazioni e di raccomandazioni d'uso di questo farmaco.
Sebbene le metanalisi effettuate valutassero diversi end-point di sicurezza nelle diverse popolazioni (emorragia GI nei pazienti in prevenzione secondaria e ictus emorragico nei pazienti in prevenzione primaria), si deduce comunque che il rischio complessivo associato alla terapia con aspirina a basso dosaggio tende ad essere lo stesso in entrambe le popolazioni.
Per sottolineare l'importanza del confronto tra benefici e rischi associati all'uso dell'aspirina a basso dosaggio, è stato calcolato il numero di pazienti da trattare per prevenire un decesso e provocare un evento GI (basato sui dati di prevenzione secondaria).
I dati suggeriscono che ogni 67 pazienti trattati con aspirina a basso dosaggio per prevenire IM o ictus, può essere salvata una vita. Viceversa, il numero di pazienti da trattare per provocare una emorragia GI è di 100 individui. In questo modo, la valutazione del beneficio e del rischio associato all'aspirina suggerisce che 1,5 vite possono essere salvate utilizzando aspirina nella prevenzione secondaria per ogni emorragia GI da essa provocata (escludendo altri fattori di rischio che possono aumentare la probabilità di emorragia GI come un'infezione da H. Pylori ).
I risultati di altre analisi, inclusi gli studi sull'uso dell'aspirina in prevenzione primaria e secondaria, conducono a conclusioni simili e cioè che possono essere prevenuti due ictus ricorrenti per ogni emorragia GI provocata e i benefici superano il rischio di ictus emorragico.
Per quanto riguarda la prevenzione primaria, nonostante sia stato rilevato un aumento dell'ictus emorragico, una valutazione di quattro dei cinque studi utilizzati per la metanalisi dimostra che i benefici dell'aspirina nella prevenzione primaria superano il rischio di complicanze emorragiche.
Comunque, il beneficio assoluto della terapia con aspirina è probabilmente inferiore negli individui apparentemente sani che assumono aspirina per la prevenzione primaria rispetto ai pazienti che hanno già sperimentato un evento vascolare.
Quindi, in prevenzione primaria il beneficio maggiore con il rischio minore dovrebbe essere atteso nei pazienti a più alto rischio complessivo di eventi coronarici. Infatti, molti pazienti in questa popolazione potrebbero essere a rischio ugualmente elevato rispetto agli individui che hanno avuto un evento precedente sulla base della loro presentazione clinica del rischio.
I dati degli studi in prevenzione primaria suggeriscono che il trattamento con aspirina abbia un profilo favorevole di beneficio rispetto al rischio nei pazienti con un rischio coronarico >1,5% per anno ed è considerato sicuro nei pazienti con un rischio coronarico dell'1% per anno.
Allo stesso modo, ulteriori studi suggeriscono che l'aspirina in prevenzione primaria sembra produrre più vantaggi che danni a condizione che il rischio di eventi cardiovascolari sia > 0,8% per anno (rischio di malattie coronariche >0,6% per anno).
Sulla base delle prove a sostegno dell'efficacia dell'aspirina, numerose organizzazioni professionali hanno proposto delle linee guida per l'utilizzo dell'aspirina nella prevenzione primaria dell'IM in pazienti a rischio.

Sono indicate di seguito alcune delle raccomandazioni elaborate da queste organizzazioni per l'utilizzo dell'aspirina a basso dosaggio nella prevenzione primaria dell'IM.

Raccomandazioni generali:
I benefici dell'utilizzo dell'aspirina a basso dosaggio nella prevenzione primaria dell'IM in pazienti che i medici hanno ritenuto ad aumentato rischio di malattie coronariche sono maggiori dei rischi

American Heart Association:
Prendere in considerazione l'aspirina a basso dosaggio per i pazienti con un rischio di malattie coronariche del 10% o maggiore nei 10 anni successivi.

US Preventive Services Task Force:
Discutere l'uso dell'aspirina a basso dosaggio per i pazienti ad aumentato rischio di malattie coronariche (rischio del 3% o maggiore in 5 anni).

American Diabetes Association:
Prendere in considerazione la terapia con aspirina per la prevenzione primaria nei maschi ad alto rischio e nelle donne con diabete di tipo 1 o 2.

Servizio di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano