LE LEGGI DELLA TERMODINAMICA E GLI EFFETTI METABOLICI DELL'ABLAZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO;
RISULTATI RECENTI NEL MODELLO ANIMALE E NELL'UOMO

REVERSAL OF OBESITY BY TARGETED ABLATION OF ADIPOSE TISSUE
Kolonin MG et al.
Nature Medicine 10: 625-632, 2004


COMMENTO:
L'obesità è una patologia che si associa all'insulino resistenza, diabete mellito, dislipidemia, ipertensione arteriosa e aumentato rischio cardiovascolare (nonché artrosi, cancro e calcolosi della colecisti). Più della metà della popolazione nord-americana è affetta da obesità (BMI > 30 kg/m2) o sovrappeso (BMI>25 kg/m2) e questo costituisce un problema socio-sanitario in tutti i paesi occidentali. L'intervento sullo stile di vita, dieta ipocalorica e/o attuazione di un programma di attività fisica, possono efficacemente prevenire e ridurre l'incidenza del diabete di tipo 2 come dimostrato da trials clinici europei (1) e nord-americani (2). Ciononostante questi interventi potrebbero non essere sufficienti ad arginare la pandemia dell'obesità osservata in tutto il mondo occidentale. Attualmente due farmaci sono disponibili per il trattamento dell'obesità: l'orlistat (riduce l'assorbimento dei grassi alimentari a livello intestinale) e la sibutramina (aumenta i livelli dei neurotrasmettitori serotonina e nor-epinefrina). Entrambe hanno una efficacia limitata e possono indurre effetti collaterali.

Recentemente Kolonin et al (3) hanno proposto un approccio originale alla soluzione del problema. Sulla base dell'osservazione che l'uso di agenti anti-angiogenetici non-specifici fosse in grado di prevenire l'insorgenza dell'obesità nel topo, essi hanno infatti ipotizzato che un intervento terapeutico anti-angiogenetico specificatamente mirato a livello del tessuto adiposo potesse essere efficace. La strategia della loro ricerca si è focalizzata sullo studio dell'interazione tra recettori espressi dall'endotelio del tessuto adiposo e i loro ligandi corrispondenti. Hanno quindi identificato un ligando per recettori endoteliali del tessuto adiposo bianco (WAT) senza una specificità per il tessuto adiposo viscerale, sottocutaneo, soprafasciale, sottofasciale. Essi hanno isolato la proteina espressa a livello del tessuto endoteliale (proibitina) e hanno dimostrato una sua alta espressione a livello mitocondriale e a livello endoteliale nel WAT. A questo ligando i ricercatori hanno poi associato una sequenza pro-apoptotica che iniettata nel topo come peptide-chimera ha determinato una significativa riduzione della massa corporea, ma soprattutto ha indotto un benefico effetto metabolico evidenziato da un ridotto accumulo ectopico di trigliceridi a livello epatico e muscolare. Questo effetto poteva essere determinato o da una riduzione dell'assunzione di energia o dalla stimolazione della spesa energetica. I ricercatori hanno dimostrato che entrambe queste condizioni potevano contribuire a spiegare gli effetti dell'ablazione apoptotica specifica dell'endotelio espresso a livello del WAT. Questo modello è molto interessante non solo per la sua originalità ma anche perché contrasta in modo stridente con altri modelli animali (4) e umani (5) di lipo-atrofia e -distrofia in cui si osservano drammatici effetti metabolici avversi (insulino resistenza diabete, dislipidemia, steatosi epatica) secondari all'accumulo extra-adiposo dei trigliceridi, che possono per altro essere corretti dall'impianto di tessuto adiposo sottocutaneo (4).
Si può quindi concludere che gli effetti metabolici indotti dal trattamento proposto da Kolonin et al, mirato all'induzione dell'apoptosi dell'endotelio del WAT, siano diversi dagli effetti indotti dall'apoptosi mirata del WAT stesso. Rimane da esplorare come le cellule endoteliali del WAT, e non le cellule del WAT stesso possano mediare la regolazione della spesa energetica e della regolazione dell'assunzione a livello del SNC o di altri tessuti periferici.

Contemporaneamente al lavoro proposto da Kolonin et al nel modello animale, Klein et al (6) hanno recentemente proposto la tesi che l'ablazione di tessuto adiposo per se nell'uomo non costituisce condizione necessaria e sufficiente per ottenere gli effetti metabolici desiderati e notoriamente associati all'intervento sullo stile di vita (dieta ipocalorica ed esercizio fisico). In questo studio gli autori hanno dimostrato che in pazienti obesi e pazienti obesi affetti da diabete mellito la riduzione di almeno il 25% del grasso corporeo (a livello del tessuto adiposo addominale sottocutaneo) ottenuta mediante la liposuzione piuttosto che con una dieta ipocalorica non si associava ad una miglioramento della sensibilità insulinica a livello del tessuto adiposo, muscolare ed epatico. Inoltre gli autori hanno osservato che anche i livelli circolanti dei markers di infiammazione subclinica tipicamente associati ad un aumentato rischio cardiovascolare (proteina C reattiva, adiponectina, TNF-alpha, e IL-6) non venivano modificati dall'intervento di liposuzione. I risultati di questo lavoro si possono spiegare o con l'esistenza di una dissociazione tra gli effetti benefici della riduzione della massa grassa per se e la riduzione della massa grassa ottenuta mediante l'instaurazione di un bilancio energetico negativo determinato mediante la dieta ipocalorica/esercizio fisico o con il fatto che l'ablazione chirurgica ha interessato il tessuto adiposo sottocutaneo o non il tessuto adiposo viscerale. E' infatti noto che il tessuto adiposo viscerale è più marcatamente associato all'insulino resistenza rispetto al tessuto adiposo sottocutaneo. Non si può quindi escludere, come suggerito da diversi studi nei modelli animali, che l'ablazione chirurgica selettiva del tessuto adiposo viscerale possa indurre un effetto metabolico e cardiovascolare più significativo. Un ulteriore importante messaggio è che malgrado si osservi un trend generale all'aumento dell'utilizzo delle procedure chirurgiche mirate alla riduzione della massa grassa corporea, questi dati suggeriscono che una marcata rimozione di massa adiposa mediante la liposuzione, se ha da un lato un effetto cosmetico, non ha effetti benefici sulla sensibilità insulinica o sui markers di rischio cardiovascolare.

BIBLIOGRAFIA
1) Tuomilehto J et al for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344: 1343, 2001.
2) Diabetes Prevention Program research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intevention or metformin. N Engl J Med 346: 393, 2002.
3) Kolonin MG et al. Reversal of obesity by targeted ablation of adipose tissue. Nature Medicine 10: 625-632, 2004.
4) Gavrilova O et al. Surgical implantation of adipose tissue reverses diabetes in lipoatrophic mice. J Clin Invest 105:271, 2000.
5) Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med 350: 1220, 2004.
6) Klein S et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary artery disease. N Engl J Med 350: 2549-2557, 2004


Gianluca Perseghin, M.D. Ospedale San Raffael