PHARMACOGENETIC STUDY OF STATIN THERAPY AND CHOLESTEROL REDUCTION
Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan L, et al.
JAMA 2004; 291:2821-2827

I polimorfismi dei geni coinvolti nella sintesi, nell'assorbimento e nel trasporto del colesterolo potrebbero influenzare l'efficacia del trattamento con statine. Lo scopo di questo studio è stato di verificare, in maniera sistematica, se le variazioni genetiche influenzano la risposta alla terapia con pravastatina.
E' stato genotipizzato il DNA di 1536 individui (34,8% donne), con un'età media di 64 anni, il 13,7% fumatori e il 20% diabetici, in trattamento con 40 mg/die di pravastatina o placebo, relativamente a 148 polimorfismi su singoli nucleotidi (SNPs - Single Nucleotide Polymorphism) all'interno di 10 geni candidati, coinvolti nel metabolismo lipidico. Le variazioni presenti in questi geni sono state analizzate per valutarne la relazione con il cambiamento del profilo lipidico ottenuto con pravastatina, per un periodo di 24 settimane.
Il principale parametro di valutazione è stato la modificazione dei parametri lipidici durante la terapia.
Dallo studio è emerso che due polimorfismi comuni e tra loro strettamente connessi (linkage disequilibrium r²= 0,90; prevalenza eterozigoti= 6,7% per entrambi) (il linkage disequilibrium indica quella situazione in cui geni, o marcatori, sono in associazione così stretta che la probabilità di essere co-ereditati è vicina al 100%), l'SNP 12 e l'SNP 29 erano associati significativamente con la riduzione dell'efficacia della terapia con pravastatina. Entrambi gli SNPs sono localizzati sul gene che codifica per l'enzima HMG-CoA reduttasi, il target farmacologico della pravastatina.
Rispetto agli individui omozigoti per l'allele maggiore dell'SNP 12, gli individui con una copia singola dell'allele minore avevano una riduzione della colesterolemia totale inferiore del 22% (-32,8 vs. -42 mg/dL; p=0,001; differenza assoluta 9,2 mg/dL; IC 95% 3,8-14,6 mg/dL) e una riduzione del colesterolo LDL inferiore del 19% (-27,7 vs. -34,1 mg/dL; p=0,005; differenza assoluta 6,4 mg/dL; IC 95% 2,2-10,6 mg/dL). Analogamente, il polimorfismo SNP 29 risultava associato ad un calo medio del colesterolo totale di 32,5 mg/dL nei pazienti con una copia singola e di 42,8 mg/dL nel caso degli omozigoti.
I soggetti con una singola copia di SNP 12 o di SNP 29 mostravano una riduzione del 21,8% e del 22,3% dell'efficacia della terapia con pravastatina.
L'associazione con la riduzione del colesterolo totale rimaneva anche dopo aggiustamento dei dati per test multipli in tutti i 33 SNPs valutati nel gene dell'enzima HMG-CoA reduttasi, così come in tutti i 148 SNPs. Inoltre, tale associazione risultava simile in intensità e direzione per uomini e donne ed era presente anche in coorti etnicamente diverse così come nei sottogruppi maggiori di razza bianca.
Non è stata rilevata alcuna associazione tra gli SNPs ed i cambiamenti dei livelli di HDL (p>0,80), né con il profilo lipidico basale dei trattati e di coloro che non avevano assunto il farmaco.
Relativamente agli altri geni considerati, era stata evidenziata una debole associazione tra l'enzima squalene sintasi e le variazioni della colesterolemia totale, tra livelli di apolipoproteina E e le variazioni dei livelli di colesterolo LDL, tra l'enzima CETP (proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) e le variazioni dei livelli di HDL, sebbene nessuna di queste associazioni fosse coinvolta nei meccanismi farmacogenetici secondo i criteri stabiliti per lo studio.
Quindi, gli individui eterozigoti per una variante genetica del gene dell'enzima HMG-CoA reduttasi potrebbero ottenere una minore riduzione dei livelli di colesterolo nel corso del trattamento con pravastatina.