VERY LOW LEVELS OF MICROALBUMINURIA ARE ASSOCIATED WITH INCREASED RISK OF CORONARY HEART DISEASE AND DEATH INDEPENDENTLY OF RENAL FUNCTION, HYPERTENSION, AND DIABETES

LIVELLI MOLTO BASSI DI MICROALBUMINURIA SONO ASSOCIATI AD AUMENTATO RISCHIO DI MALATTIA CORONARICA E MORTE, INDIPENDENTEMENTE DALLA FUNZIONE RENALE, DALL'IPERTENSIONE E DAL DIABETE.

K. Klausen, K. Bosch-Johnsen, B. Feldt-Rasmussen, G. Jensen, P. Clausen, H. Scharling, M. Appleyard, J. Sjow Jensen
Circulation. 2004 Jul 6;110(1):32-57

ABSTRACT
Background: scopo di questo studio era valutare il livello di microalbuminuria che risulta associato ad un aumento del rischio di malattia coronarica e di morte nella popolazione. La microalbuminuria è stata indicata come fattore di rischio aterosclerotico, ma il livello limite inferiore da considerare a rischio non è noto. Non si sa neppure se una alterata funzione renale è fattore confondente tale fattore di rischio.
Metodi e Risultati: Nel Terzo Studio del Cuore della Città di Copenhagen, dal 1992 al 1994, 2762 uomini e donne di età compresa fra i 30 e i 70 anni sono stati sottoposti a un dettagliato programma di valutazione cardiovascolare comprendente la raccolta di un campione temporizzato delle urine notturne. I partecipanti sono stati poi seguiti per uno studio prospettico, registrando patologie coronariche sino al 1999 e i decessi sino al 2001. Durante tale follow-up sono stati rilevati 109 casi incidenti di coronaropatia e 276 decessi. Una escrezione urinaria di albumina (UAE) maggiore del quartile superiore (cioè 4.8mcg/min) era associata ad incremento del rischio di coronaropatia (RR 2,0, con P<0.001) e morte (RR 1.9, con P>0.001) indipendentemente da età, sesso, creatinina clearance, diabete mellito, ipertensione e lipidi plasmatici. Livelli inferiori di UAE non erano associati ad aumento del rischio.
Conclusioni: Una UAE superiore a 4.8mcg/min (corrispondente a circa 6.4mcg/min durante il giorno) è un determinante forte e indipendente di coronaropatia e morte. Gli Autori suggeriscono di ridefinire i livelli di attenzione alla microalbuminuria e di effettuare studi di intervento

COMMENTO
Lsiamo abituati a considerare la presenza di Microalbuminuria, quale fattore indicativo di nefropatia diabetica incipiente e fattore di rischio cardiovascolare, quando essa è compresa tra 20 e 200 mcg/min nel campione di urine temporizzate notturne. Sappiamo anche che l'UAE è minore nei soggetti non diabetici: ciò nonostante studi di popolazione di soggetti non diabetici hanno dimostrato che anche piccole quantità di microalbuminuria sono associate ad un aumentato rischio di coronaropatia. Questo studio ha voluto documentare quale sia il "cutoff" inferiore per considerare l'UAE quale fattore di rischio per coronaropatia e morte, indipendentemente dai livelli di funzione renale.
Lo Studio del Cuore della Città di Copenhagen ha considerato circa 16.000 soggetti scelti casualmente, di cui 10.200 hanno partecipato. E' stato chiesto a tutti coloro di età compresa tra i 30 e i 70 anni di raccogliere un campione delle urine notturne: hanno collaborato 3645 soggetti; 2762 di questi (senza storia di cardiopatia) sono stati inclusi nel presente studio, condotto secondo le regole etiche. Sono stati rilevate informazioni sull'utilizzo di farmaci, sul fumo, diabete, pressione arteriosa o farmaci anti-ipertensivi, BMI, lipidi plasmatici, creatininemia, UAE nel campione notturno (considerato indice del rapporto di filtrazione glomerulare). Oltre il 95% dei pazienti è stato seguito per nuove diagnosi di coronaropatia (fino alla fine del 1998) e decessi (sino al 2001), riscontrando 109 casi incidenti di cardiopatia ischemica e 276 casi di morte. Questi pazienti erano caratterizzati, all'inizio dello studio, da più elevati livelli dei noti fattori di rischio cardiovascolare, ma coloro che svilupparono coronaropatia (o che morirono) durante il follow-up avevano maggiore UAE rispetto ai soggetti di controllo.
Il rischio di coronaropatia o di morte era significativamente maggiore se l'UAE era superiore al quartile maggiore (4.8mcg/min). Così gli Autori hanno definito la presenza di Microalbuminuria quando l'UAE eccedeva i 4.8mcg/min; hanno anche studiato, per paragone, una UAE >15mcg/min (livello di cutoff utilizzato tra pazienti diabetici). Una UAE >4.8mcg/min era associata a un rischio circa doppio di coronaropatia e morte, sia in uomini che in donne, indipendentemente dagli aggiustamenti statistici per età, creatinina clearance, ipertensione diabete, colesterolo totale e HDL.

Una UAE >15mcg/min era pure associata a un rischio di morte circa triplo, per entrambi i sessi, indipendentemente dagli altri fattori mentre, per la coronaropatia, ciò era vero solo per i maschi, poiché le donne non mostravano maggiore rischio per UAE >15mcg/min.
Questo studio prospettico di popolazione conferma, dopo un follow-up di 7-9 anni, l'aumentato rischio correlato a piccole quantità di UAE, cioè Microalbuminuria. Per specificare il livello di rischio in modo semplice, con sufficiente potenza statistica e senza preconcetti, gli Autori hanno stratificato la popolazione in relazione a quartili di UAE.
Il fatto nuovo di questo studio è il dato che risulta sufficiente una piccola quantità di UAE (>4.8mcg/min) per predire eventi coronaropatici o decessi, indipendentemente dagli altri noti fattori di rischio. Inoltre, a causa della marcata variabilità intraindividuale di UAE e quindi di diluizione della regressione, il rischio stimato di coronaropatia e morte associato alla Microalbuminuria potrebbe essere sottostimato.
Recenti evidenze (dallo studio HOPE) suggeriscono che ogni livello di Microalbuminuria predice una coronaropatia in soggetti con o senza diabete. Come nel presente studio, il rischio aumentava con l'aumentare del rapporto Albuminuria/Creatininuria (uA/C), partendo ben al di sotto dell'abituale definizione di Microalbuminuria. Lo studio HOPE suggeriva che un incremento di 0.4mg/mmol di uA/C determinava un rischio maggiore del 5.9% di coronaropatia. Nel presente studio, invece, gli Autori osservano che il rischio di coronaropatia e morte aumenta significativamente quando l'UAE supera la soglia di 4.8mcg/min.
La definizione tradizionale di Microalbuminuria è basata sui livelli di UAE di pazienti diabetici a rischio di sviluppare una nefropatia diabetica clinicamente manifesta. Gli Autori suggeriscono di rivedere tale definizione, in accordo al rischio di cardiopatia e morte nella popolazione generale, definendo la presenza di Microalbuminuria quando l'UAE è circa 5mcg/min (corrispondente a una uA/C 0.7mg/mmol nel campione estemporaneo del mattino). Questo livello di cutoff per le urine del mattino è già stato suggerito quale più semplice approccio nella pratica clinica. Gli Autori non hanno trovato influenze confondenti della creatinina clearance e concludono che la presenza di Microalbuminuria è un forte indicatore di rischio di coronaropatia e morte, indipendentemente dai noti fattori di rischio, per cui pare necessario modificare l'abituale definizione di Microalbuminuria (cioè UAE>15mcg/min, in raccolta notturna) al nuovo limite (UAE>5mcg/min, pari a uA/C>0.7mg/mmol), prendendolo in considerazione nella valutazione individuale di malattia aterosclerotica cardiovascolare.
Non dimentichiamo, però, che molti fattori possono influenzare l'UAE (es.: ricorrenti infezioni urinarie; problemi correlati alla raccolta del campione e al metodo d'esame). Infine, pur riconoscendo che, per la popolazione generale, il rischio cardiovascolare sia segnalato dalla presenza di Microalbuminuria a così bassi livelli, rimane indiscutibile un fatto: c'è un livello "soglia" oltre il quale l'UAE è indice di rischio. In altre parole, il valore di UAE non sembra essere una "variabile continua", come la glicemia o la colesterolemia: ciò deve essere di stimolo per una maggiore comprensione del suo significato patogenetico, non essendo ancora stata verificata l'ipotesi che la UAE possa riflettere un passaggio trans-vascolare sistemico (non solo renale) di macromolecole, incluse albumina e lipoproteine, determinanti l'evoluzione della malattia aterosclerotica.

Antonio C. Bossi - Unità Operativa Malattie Metaboliche e Diabetologia, Ospedali Riuniti di Treviglio