THE
MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN GENE-493T VARIANT LOWERS CHOLESTEROL
BUT INCREASES THE RISK OF CORONARY HEART DISEASE
Ledmyr H, McMahon
A, Karpe F. et al.
Circulation 2004; 109: 2279-2284
RIASSUNTO:
CONTESTO
L'MTP (proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi) è una
proteina che veicola i lipidi nelle lipoproteine contenenti l'apolipoproteina
B, le quali rivestono un ruolo secretivo dei lipidi provenienti dal fegato,
dall'intestino e dal cuore. La variante T di un polimorfismo funzionale
del promotore MTP, l'MTP-493G/T, è stata associata a livelli ridotti
di colesterolo LDL. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che questo polimorfismo
possa avere un effetto anche sul rischio di malattia coronarica (CHD).
METODI E RISULTATI Le possibili conseguenze del polimorfismo sono
state studiate utilizzando i dati disponibili della West of Scoltland
Coronary Prevention Study biobank (580 casi di CHD e 1160 controlli).
L'MTP-493T risultava associato ad un aumento significativo di CHD, nonostante
l'azione riduttiva del colesterolo totale. Rispetto ai soggetti con la
percentuale più bassa di CHD (quelli con il genotipo MTP-493GG
e quelli trattati con pravastatina), le rispettive odds ratios (95% IC)
nel gruppo placebo erano: GG 1,23 (0,92-1,63); GT 1,53 (1,12-2,08) e TT
2,78 (1,53-5,05); dati, questi, indicativi di un effetto gene-dose. Il
rischio massimo di CHD legato alla variante MTP-493T veniva cancellato
attraverso una terapia ipocolesterolemizzante con pravastatina. Questi
risultati inattesi hanno orientato la ricerca verso fattori lipidici non
plasmatici in grado di correlare il gene MTP con il rischio di CHD. Infatti
in un ridotto numero di soggetti (n=18) sempre inclusi nella biobank,
le biopsie del muscolo cardiaco hanno evidenziato una depressione genotipo-specifica
di MTP-493T dell'espressione dell'mRNA per l'MTP.
CONCLUSIONI La variante MTP-493T conferisce un aumento del rischio
di CHD che non risulta correlato ai livelli plasmatici di lipidi e di
lipoproteine, ma tuttavia eliminato con un intervento farmacologico con
statine. Un effetto diretto del polimorfismo di MTP sul metabolismo lipidico
a livello del miocardio e sulla vulnerabilità dopo un danno ischemico
non può essere escluso.
COMMENTO:
Molti sono gli studi riportati in letteratura sui polimorfismi noti
dei geni che codificano per le proteine coinvolte nel metabolismo dei
lipidi e delle lipoproteine, ma sono molto pochi i polimorfismi che hanno
mostrato di avere un effetto clinicamente significativo sul rischio cardiovascolare.
La proteina microsomiale MTP di trasporto dei trigliceridi, lipidates
la catena polipeptidica che genera l'apolipoproteina (apo) B e quindi,
permette i processi di assemblaggio e di secrezione delle lipoproteine.
L'MTP è un eterodimero formato da un'unica subunità di 97
KDa e dalla proteina enzimatica disulfide-isomerasi. La subunità
conferisce l'attività di trasporto dei lipidi dell'intero complesso,
mentre l'enzima controlla il segnale di ritenzione del reticolo endoplasmatico
(ER), cruciale per la sua localizzazione intracellulare. L'MTP abbonda
soprattutto in sede luminale dell'ER, del fegato, dell'intestino e del
cuore. Recenti studi indicano che la concentrazione nell'ER, come anche
quella nel miocardio, rappresenta un fattore determinante per la secrezione
delle lipoproteine. Poiché la concentrazione intracellulare di
MTP risulta saldamente sotto controllo, ogni alterazione indotta o congenita
nell'espressione di MTP ha un effetto sulla secrezione delle lipoproteine.
Quindi, le varianti genetiche funzionali del gene MTP possono modificare
la concentrazione o l'attività della proteina MTP.
Il gene che codifica per l'MTP è un gene polimorfico con numerose
varianti, il cui polimorfismo più studiato è localizzato
493 paia di basi a monte della tripletta che da il via alla trascrizione
(MTP-493G/T), mentre la variante T meno comune (frequenza dell'allele
0,25) è stata associata ad una riduzione dei livelli di colesterolo
LDL.
I primi studi funzionali sul polimorfismo MTP-493G/T avevano rivelato
un aumento dell'attività del promotore correlato alla variante
T. Lavori più recenti sul polimorfismo MTP-164T/C hanno invece
mostrato un effetto opposto sull'attività trascrizionale. In aggiunta,
sono presenti numerosi polimorfismi nella regione di coda la cui azione
sui livelli della proteina MTP non è stata ancora chiarita.
Lo studio WOSCOPS (The West of Scotland Coronary Prevention Study), della
durata di 5 anni, in doppio-cieco, randomizzato e controllato con placebo,
ha stimato l'efficacia di pravastatina in prevenzione primaria di CHD
(n=6595 soggetti; età tra i 45 e i 64 anni, con una valore plasmatico
medio di colesterolo corrispondente a 7,0 ±0,6 mmol/L, randomizzati
al trattamento con pravastatina 40 mg/die oppure placebo). La biobank
dello studio è composta da 580 casi originali di evento coronarico
(IM non fatale, decesso per CHD o interventi di rivascolarizzazione) e
1160 controlli.
Accanto al WOSCOPS è stata considerata la coorte di un altro studio,
indipendente, lo studio ULSAM (The Uppsala Longitudinal Study of adult
Men) nel quale è stata stimata la percentuale di CHD rispetto al
polimorfismo di MTP (n=2322 soggetti; età media 50 anni con 103
casi di IM nell'arco dei 20 anni di follow up).
Partendo da queste enormi fonti di dati i ricercatori hanno ipotizzato
che la riduzione dei livelli serici di colesterolo LDL, osservata nei
soggetti portatori della variante MTP-493T, potrebbe determinare un minor
rischio di CHD. Ma confrontando le coorti dei due studi indipendenti è
emerso un aumento paradossale del rischio di CHD tra i portatori di questa
variante e ciò ha spinto i ricercatori a considerare anche un possibile
effetto del polimorfismo sull'espressione di MTP a livello del miocardio.
Dei 580 casi e i 1160 controlli del WOSCOPS, il genotipo MTP è
stato osservato in 498 casi e in 117 controlli. La variante MTP-493T era
presente con una frequenza di 0,26 e 0,19 rispettivamente nei due gruppi
di soggetti. Nella coorte dello studio ULSAM, tutti i 103 casi e 100 controlli
sono risultati genotipizzati per il polimorfismo MTP-493G/T. La variante
T aveva una frequenza di 0,27 e di 0,24, rispettivamente.
Il livello dl colesterolo totale al basale nei controlli omozigoti per
T era leggermente più basso rispetto ai soggetti omozigoti per
G: TT 6,84±0,54; GT 7,05±0,59; GG 7,02±0,56 mmol/L.
Nel gruppo trattato con placebo nell'ambito del WOSCOPS, gli MTP-493T
positivi avevano un tasso significativamente più alto di CHD, rispetto
ai monozigoti per G: ORGT 1,24 (95% IC 0,92-1,68; p=0,15); ORTT 2,40 (95%
IC 1,32-4,38; p=0,004). Però questa associazione rischio-genotipo
scompariva del tutto nel gruppo trattato con pravastatina: ORGT 0,92 (95%
IC 0,66-1,30; p=0,65); ORTT 0,70 (95% IC 0,31-1,66; p=0,38). Correggendo
le OR per i comuni fattori di rischio CHD, l'effetto del genotipo MTP
sul rischio CHD sembra essere indipendente da questi ultimi.
Accanto a tale contraddizione rispetto all'ipotesi originale, si osserva
come nell'ambito della coorte dello studio ULSAM invece, i soggetti con
MTP-493T mostrano un marcato aumento della percentuale di eventi CHD,
con una OR di 5,1 (95% IC 1,4-18,3; p=0,005).
Una concentrazione plasmatica elevata di colesterolo LDL rappresenta un
fattore di rischio noto per CHD. La variante T, meno comune, in posizione
-493 del promotore del gene MTP è già stata in passato associata,
nei soggetti sani, a livelli più bassi di colesterolo LDL. Paradossalmente,
da questo lavoro è emerso un aumento nella percentuale di CHD tra
gli individui portatori di MTP-493T ed una completa eliminazione del rischio
assumendo pravastatina.
Il meccanismo non sembra essere correlato ad un'azione sulle concentrazioni
plasmatiche di lipidi e di lipoproteine, ma tuttavia non è stato
ancora chiarito. MTP sembra avere un ruolo nel metabolismo cardiaco dei
lipidi, in particolare nella secrezione delle lipoproteine apo-B cardiache.
In questa ottica, l'assenza nel cuore di MTP funzionante porta ad un aumento
delle riserve di trigliceridi cardiaci, con conseguente aumento significativo
del rischio di insufficienza cardiaca e morte cardiaca improvvisa. In
aggiunta, altri ricercatori (Unger e Orci, 2000) hanno suggerito il possibile
danno cardiaco lipotossico causato dall'eccessiva concentrazione di trigliceridi
nel miocardio. Infine, il mal funzionamento del trasporto lipidico cardiaco
potrebbe accrescere la suscettibilità del miocardio al danno ischemico.
Concludendo, la variante T del polimorfismo del promotore MTP-493G/T conferisce
un rischio massimo di CHD, indipendente dai livelli plasmatici di lipidi
ed eliminato dalla terapia con pravastatina, mediante un meccanismo non
ancora chiarito. L'effetto protettivo del farmaco potrebbe derivare da
una interazione della statina con la sintesi intracellulare di uno sterolo,
l'SRE, con attività regolatoria sull'espressione di MTP. Si può
quindi ipotizzare che l'espressione di MTP genotipo-specifica nel miocardio
renda il cuore particolarmente vulnerabile al danno ischemico.
Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche,
Università degli Studi di Milano
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