THE MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN GENE-493T VARIANT LOWERS CHOLESTEROL BUT INCREASES THE RISK OF CORONARY HEART DISEASE

Ledmyr H, McMahon A, Karpe F. et al.
Circulation 2004; 109: 2279-2284

RIASSUNTO:
CONTESTO L'MTP (proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi) è una proteina che veicola i lipidi nelle lipoproteine contenenti l'apolipoproteina B, le quali rivestono un ruolo secretivo dei lipidi provenienti dal fegato, dall'intestino e dal cuore. La variante T di un polimorfismo funzionale del promotore MTP, l'MTP-493G/T, è stata associata a livelli ridotti di colesterolo LDL. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che questo polimorfismo possa avere un effetto anche sul rischio di malattia coronarica (CHD).
METODI E RISULTATI Le possibili conseguenze del polimorfismo sono state studiate utilizzando i dati disponibili della West of Scoltland Coronary Prevention Study biobank (580 casi di CHD e 1160 controlli). L'MTP-493T risultava associato ad un aumento significativo di CHD, nonostante l'azione riduttiva del colesterolo totale. Rispetto ai soggetti con la percentuale più bassa di CHD (quelli con il genotipo MTP-493GG e quelli trattati con pravastatina), le rispettive odds ratios (95% IC) nel gruppo placebo erano: GG 1,23 (0,92-1,63); GT 1,53 (1,12-2,08) e TT 2,78 (1,53-5,05); dati, questi, indicativi di un effetto gene-dose. Il rischio massimo di CHD legato alla variante MTP-493T veniva cancellato attraverso una terapia ipocolesterolemizzante con pravastatina. Questi risultati inattesi hanno orientato la ricerca verso fattori lipidici non plasmatici in grado di correlare il gene MTP con il rischio di CHD. Infatti in un ridotto numero di soggetti (n=18) sempre inclusi nella biobank, le biopsie del muscolo cardiaco hanno evidenziato una depressione genotipo-specifica di MTP-493T dell'espressione dell'mRNA per l'MTP.
CONCLUSIONI La variante MTP-493T conferisce un aumento del rischio di CHD che non risulta correlato ai livelli plasmatici di lipidi e di lipoproteine, ma tuttavia eliminato con un intervento farmacologico con statine. Un effetto diretto del polimorfismo di MTP sul metabolismo lipidico a livello del miocardio e sulla vulnerabilità dopo un danno ischemico non può essere escluso.

COMMENTO:
Molti sono gli studi riportati in letteratura sui polimorfismi noti dei geni che codificano per le proteine coinvolte nel metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine, ma sono molto pochi i polimorfismi che hanno mostrato di avere un effetto clinicamente significativo sul rischio cardiovascolare.
La proteina microsomiale MTP di trasporto dei trigliceridi, lipidates la catena polipeptidica che genera l'apolipoproteina (apo) B e quindi, permette i processi di assemblaggio e di secrezione delle lipoproteine. L'MTP è un eterodimero formato da un'unica subunità di 97 KDa e dalla proteina enzimatica disulfide-isomerasi. La subunità conferisce l'attività di trasporto dei lipidi dell'intero complesso, mentre l'enzima controlla il segnale di ritenzione del reticolo endoplasmatico (ER), cruciale per la sua localizzazione intracellulare. L'MTP abbonda soprattutto in sede luminale dell'ER, del fegato, dell'intestino e del cuore. Recenti studi indicano che la concentrazione nell'ER, come anche quella nel miocardio, rappresenta un fattore determinante per la secrezione delle lipoproteine. Poiché la concentrazione intracellulare di MTP risulta saldamente sotto controllo, ogni alterazione indotta o congenita nell'espressione di MTP ha un effetto sulla secrezione delle lipoproteine. Quindi, le varianti genetiche funzionali del gene MTP possono modificare la concentrazione o l'attività della proteina MTP.
Il gene che codifica per l'MTP è un gene polimorfico con numerose varianti, il cui polimorfismo più studiato è localizzato 493 paia di basi a monte della tripletta che da il via alla trascrizione (MTP-493G/T), mentre la variante T meno comune (frequenza dell'allele 0,25) è stata associata ad una riduzione dei livelli di colesterolo LDL.
I primi studi funzionali sul polimorfismo MTP-493G/T avevano rivelato un aumento dell'attività del promotore correlato alla variante T. Lavori più recenti sul polimorfismo MTP-164T/C hanno invece mostrato un effetto opposto sull'attività trascrizionale. In aggiunta, sono presenti numerosi polimorfismi nella regione di coda la cui azione sui livelli della proteina MTP non è stata ancora chiarita.
Lo studio WOSCOPS (The West of Scotland Coronary Prevention Study), della durata di 5 anni, in doppio-cieco, randomizzato e controllato con placebo, ha stimato l'efficacia di pravastatina in prevenzione primaria di CHD (n=6595 soggetti; età tra i 45 e i 64 anni, con una valore plasmatico medio di colesterolo corrispondente a 7,0 ±0,6 mmol/L, randomizzati al trattamento con pravastatina 40 mg/die oppure placebo). La biobank dello studio è composta da 580 casi originali di evento coronarico (IM non fatale, decesso per CHD o interventi di rivascolarizzazione) e 1160 controlli.
Accanto al WOSCOPS è stata considerata la coorte di un altro studio, indipendente, lo studio ULSAM (The Uppsala Longitudinal Study of adult Men) nel quale è stata stimata la percentuale di CHD rispetto al polimorfismo di MTP (n=2322 soggetti; età media 50 anni con 103 casi di IM nell'arco dei 20 anni di follow up).
Partendo da queste enormi fonti di dati i ricercatori hanno ipotizzato che la riduzione dei livelli serici di colesterolo LDL, osservata nei soggetti portatori della variante MTP-493T, potrebbe determinare un minor rischio di CHD. Ma confrontando le coorti dei due studi indipendenti è emerso un aumento paradossale del rischio di CHD tra i portatori di questa variante e ciò ha spinto i ricercatori a considerare anche un possibile effetto del polimorfismo sull'espressione di MTP a livello del miocardio. Dei 580 casi e i 1160 controlli del WOSCOPS, il genotipo MTP è stato osservato in 498 casi e in 117 controlli. La variante MTP-493T era presente con una frequenza di 0,26 e 0,19 rispettivamente nei due gruppi di soggetti. Nella coorte dello studio ULSAM, tutti i 103 casi e 100 controlli sono risultati genotipizzati per il polimorfismo MTP-493G/T. La variante T aveva una frequenza di 0,27 e di 0,24, rispettivamente.
Il livello dl colesterolo totale al basale nei controlli omozigoti per T era leggermente più basso rispetto ai soggetti omozigoti per G: TT 6,84±0,54; GT 7,05±0,59; GG 7,02±0,56 mmol/L.
Nel gruppo trattato con placebo nell'ambito del WOSCOPS, gli MTP-493T positivi avevano un tasso significativamente più alto di CHD, rispetto ai monozigoti per G: ORGT 1,24 (95% IC 0,92-1,68; p=0,15); ORTT 2,40 (95% IC 1,32-4,38; p=0,004). Però questa associazione rischio-genotipo scompariva del tutto nel gruppo trattato con pravastatina: ORGT 0,92 (95% IC 0,66-1,30; p=0,65); ORTT 0,70 (95% IC 0,31-1,66; p=0,38). Correggendo le OR per i comuni fattori di rischio CHD, l'effetto del genotipo MTP sul rischio CHD sembra essere indipendente da questi ultimi.
Accanto a tale contraddizione rispetto all'ipotesi originale, si osserva come nell'ambito della coorte dello studio ULSAM invece, i soggetti con MTP-493T mostrano un marcato aumento della percentuale di eventi CHD, con una OR di 5,1 (95% IC 1,4-18,3; p=0,005).
Una concentrazione plasmatica elevata di colesterolo LDL rappresenta un fattore di rischio noto per CHD. La variante T, meno comune, in posizione -493 del promotore del gene MTP è già stata in passato associata, nei soggetti sani, a livelli più bassi di colesterolo LDL. Paradossalmente, da questo lavoro è emerso un aumento nella percentuale di CHD tra gli individui portatori di MTP-493T ed una completa eliminazione del rischio assumendo pravastatina.
Il meccanismo non sembra essere correlato ad un'azione sulle concentrazioni plasmatiche di lipidi e di lipoproteine, ma tuttavia non è stato ancora chiarito. MTP sembra avere un ruolo nel metabolismo cardiaco dei lipidi, in particolare nella secrezione delle lipoproteine apo-B cardiache. In questa ottica, l'assenza nel cuore di MTP funzionante porta ad un aumento delle riserve di trigliceridi cardiaci, con conseguente aumento significativo del rischio di insufficienza cardiaca e morte cardiaca improvvisa. In aggiunta, altri ricercatori (Unger e Orci, 2000) hanno suggerito il possibile danno cardiaco lipotossico causato dall'eccessiva concentrazione di trigliceridi nel miocardio. Infine, il mal funzionamento del trasporto lipidico cardiaco potrebbe accrescere la suscettibilità del miocardio al danno ischemico.
Concludendo, la variante T del polimorfismo del promotore MTP-493G/T conferisce un rischio massimo di CHD, indipendente dai livelli plasmatici di lipidi ed eliminato dalla terapia con pravastatina, mediante un meccanismo non ancora chiarito. L'effetto protettivo del farmaco potrebbe derivare da una interazione della statina con la sintesi intracellulare di uno sterolo, l'SRE, con attività regolatoria sull'espressione di MTP. Si può quindi ipotizzare che l'espressione di MTP genotipo-specifica nel miocardio renda il cuore particolarmente vulnerabile al danno ischemico.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano