COMPARISON
OF LUMIRACOXIB WITH NAPROXEN AND IBUPROFEN IN THE THERAPEUTIC ARTHRITIS
RESEARCH AND GASTROINTESTINAL EVENT TRIAL (TARGET),REDUCTION IN ULCER
COMPLICATIONS: RANDOMISED CONTROLLED TRIAL
Thomas J Schnitzer,Gerd
R Burmester,Eduardo Mysler,Marc C Hochberg,Michael Doherty,Elena Ehrsam,Xavier
Gitton,Gerhard Krammer, Bernhard Mellein,Patrice Matchaba,Alberto Gimona,Christopher
J Hawkey,on behalf of the TARGET Study Group
Lancet 2004; 364: 665-74
ABSTRACT:
BACKGROUND:
Cyclo-oxygenase 2 (COX2)-selective inhibitors should reduce ulcer complications
compared with non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs, but
evidence is limited, and the possibility that these inhibitors increase
cardiovascular events has been raised. The Therapeutic Arthritis Research
and Gastrointestinal Event Trial (TARGET) aimed to assess gastrointestinal
and cardiovascular safety of the COX2 inhibitor lumiracoxib compared with
two non-steroidal anti-inflammatory drugs, naproxen and ibuprofen.
METHODS: 18325 patients age 50 years or older with osteoarthritis were
randomised to lumiracoxib 400 mg once daily (n=9156), naproxen 500 mg
twice daily (4754), or ibuprofen 800 mg three times daily (4415) for 52
weeks, in two substudies of identical design (lumiracoxib vs ibuprofen
or naproxen). Randomisation was stratified for low-dose aspirin use and
age. The primary endpoint was the difference in time-to-event distribution
of upper gastrointestinal ulcer complications (bleeding, perforation,
or obstruction); analysis was by modified intention to treat. The principle
measure of adverse cardiovascular events was the Antiplatelet Trialists'
Collaboration endpoint (myocardial infarction, stroke, or cardiovascular
death); this analysis was intention to treat.
FINDINGS: 81 (0.44%) patients did not start treatment and 7120 (39%) did
not complete the study. In patients not taking aspirin, the cumulative
1-year incidence of ulcer complications was 1.09% (95% CI 0.82-1.36) with
non-steroidal anti-inflammatory drugs (64 events) versus 0.25% (95% CI
0.12-0.39) with lumiracoxib (14 events; hazard ratio 0.21 [95% CI 0.12-0.37],
p<0.0001). Reductions in ulcer complications were also significant
in the overall population (0.34 [0.22-0.52], p<0.0001) but not in those
taking aspirin (0.79 [0.40-1.55], p=0.4876). In the overall population,
0.55% (50/9127) of those on non-steroidal anti-inflammatory drugs and
0.65% (59/9117) of those on lumiracoxib reached the cardiovascular endpoint
(1.14 [0.78-1.66], p=0.5074).
INTERPRETATION: Lumiracoxib showed a three to four-fold reduction in ulcer
complications compared with non-steroidal anti-inflammatory drugs without
an increase in the rate of serious cardiovascular events, suggesting that
lumiracoxib is an appropriate treatment for patients with osteoarthritis.
COMMENTO:
Le osteoartiti sono patologie croniche che necessitano spesso un trattamento
farmacologico a lungo termine. Gli antinfiammatori non steroidei (NSAIDs)
sono i farmaci più utilizzati in questi casi anche se il loro uso
è gravato da un incremento del rischio di sanguinamento acuto o
cronico e da perforazioni a carico del tratto gastroenterico, che possono
portare ad una maggiore incidenza di ricoveri ospedalieri.
Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (COX-2) sono una sottoclasse
di antinfiammatori non steroidei il cui uso è andato progressivamente
aumentando nella pratica clinica dalla loro immissione in commercio circa
5 anni fa. La COX-2 è considerata essere la fonte di mediatori
dell'infiammazione, le prostaglandine E2 e I2, mentre la cicloossigenasi
1 (COX-1) è responsabile della produzione delle stesse prostaglandine
nell'epitelio gastrico, dove essi svolgerebbero invece un ruolo di protezione
gastrica. Sulla base di questi dati ci si aspetta che l'uso di questi
farmaci possa avere una migliore tollerabilità nel trattamento
cronico.
Lo studio Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial
(TARGET) confronta l'effetto del lumiracoxib, un inibitore della COX-2
di seconda generazione, con due antiinfiammatori non steroidei già
in uso, l'ibuprofene ed il naproxene. Si tratta di uno studio multicentrico
della durata di circa 1 anno che ha coinvolto più di 18.000 pazienti
affetti da osteoatrite primaria con un dolore moderato (da 3 a 5 punti
secondo la scala di Likert), I pazienti sono stati randomizzati in due
sottogruppi, uno che confrontava il lumiracoxib 400 mg al giorno con l'ibuprofene
800 mg tre volte al giorno, mentre l'altro il lumiracoxib 400 mg al giorno
con il naproxene 500 mg due volte al giorno. I pazienti sono stati inoltre
stratificati in base anche all'assunzione di basse dosi di aspirina.
Sono stati esclusi dallo studio tutti i pazienti che assumevano farmaci
gastroprotettivi e coloro che avevano avuto a carico del tratto gastroenterico
superiore o un' ulcera attiva nei precedenti 30 giorni o un sanguinamento
in passato o qualunque storia di perforazione o di ostruzione.
L'end point primario era la comparsa delle complicanze delle ulcere (sanguinamento,
perforazione ed ostruzione) a carico del tratto gastroenterico superiore.
E'stata fatta inoltre un' analisi degli eventi cardiovascolari i cui risultati
sono dettagliatamente descritti in un altro articolo (Lancet 2004, 364:675).
Ai fini dell'efficacia analgesica tutti e tre i farmaci sono risultati
agire in modo analogo.
I risultati dello studio hanno invece evidenziato una significativa riduzione
nella frequenza delle complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore
quattro volte più elevata nei pazienti che assumevano lumiracoxib
rispetto ai pazienti in terapia con ibuprofene o naproxene. Questa significatività
è risultata però solo nel gruppo di pazienti che non assumevano
aspirina [lumiracoxib 5 (0,15%) versus ibuprofene 28 (0,85%); lumiracoxib
9 (0,25%) versus naproxene 36 (1,02%)], mentre negli altri pazienti che
assumevano aspirina a basse dosi il confronto non ha messo in evidenza
nessuna differenza [lumiracoxib 5 (0,51%) versus ibuprofene 5 (0,52%);
lumiracoxib 10 (0,84%) versus naproxene 14 (1,17%)] .
Questi risultati sono in linea con quanto evidenziato in due precedenti
trials che hanno coinvolto due differenti inibitori della COX-2, di prima
generazione. Nello studio Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR)
(NEJM 2000, 343:1520), il numero di pazienti che ricevevano il rofecoxib
aveva avuto la metà (2% rispetto al 4%) di eventi avversi a carico
del tratto gastroenterico nel confronto con il naproxene, mentre lo studio
CLASS (JAMA 2000, 284:1247) non ha dimostrato nessuna significativa differenza
tra il celecoxib rispetto all'ibuprofene o il diclofenac, mentre una successiva
post-hoc analisi dello stesso studio ha evidenziato un ridotto rischio
di effetti gastrointestinali avversi a favore dell'inibitore della COX-2.
Nello studio TARGET, ai fini della tollerabilità, sono stati inoltre
valutati anche gli indici di funzionalità epatica. Infatti il lumiracoxib
ha una composizione chimica che ricorda quello di un antiinfiammatorio
non steroideo, il diclofenac, che può dare tossicità epatica
in circa il 4% dei pazienti che lo assumono. In questo studio la proporzione
di pazienti con una concentrazione di transaminasi più elevata
di tre volte il normale è risultata significativamente maggiore
nei soggetti che asssumevano il lumiracoxib (2,7%) rispetto ai pazienti
in terapia con gli altri due antiinfiaimmatori non steroidei (0,36%) (p<0,001),
anche se in tutti i casi l'interruzione del trattamento ha riportato tali
valori nella norma senza sequele. Gli autori hanno voluto però
precisare che la dose di lumiracoxib utilizzata in questo studio è
stata superiore a quella abituamente indicata.
Gli autori concludono a favore di una maggiore tollerabilità a
livello gastrointestinale del lumiracoxib rispetto al'ibuprofene e al
naproxene. Questa maggiore tollerabilità potrebbe però essere
di minore importanza perché non è possibile non dire, che,
proprio in questi giorni, i risultati di uno studio con rofecoxib (APPROVe)
hanno obbligato la casa farmaceutica produttrice ad interrompere prematuramente
lo studio ed a togliere dal mercato questo inibitore selettivo della COX-2
per un aumento significativo del 3,9 dell'incidenza di seri eventi tromboembolici
nel gruppo in trattamento rispetto al placebo.
La questione è aperta: è un effetto di classe o del singolo
farmaco?
Adriana Branchi
- Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano,
Ospedale Maggiore IRCCS, Milano
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