COMPARISON OF LUMIRACOXIB WITH NAPROXEN AND IBUPROFEN IN THE THERAPEUTIC ARTHRITIS RESEARCH AND GASTROINTESTINAL EVENT TRIAL (TARGET),REDUCTION IN ULCER COMPLICATIONS: RANDOMISED CONTROLLED TRIAL

Thomas J Schnitzer,Gerd R Burmester,Eduardo Mysler,Marc C Hochberg,Michael Doherty,Elena Ehrsam,Xavier Gitton,Gerhard Krammer, Bernhard Mellein,Patrice Matchaba,Alberto Gimona,Christopher J Hawkey,on behalf of the TARGET Study Group
Lancet 2004; 364: 665-74

ABSTRACT:
BACKGROUND: Cyclo-oxygenase 2 (COX2)-selective inhibitors should reduce ulcer complications compared with non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs, but evidence is limited, and the possibility that these inhibitors increase cardiovascular events has been raised. The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET) aimed to assess gastrointestinal and cardiovascular safety of the COX2 inhibitor lumiracoxib compared with two non-steroidal anti-inflammatory drugs, naproxen and ibuprofen.
METHODS: 18325 patients age 50 years or older with osteoarthritis were randomised to lumiracoxib 400 mg once daily (n=9156), naproxen 500 mg twice daily (4754), or ibuprofen 800 mg three times daily (4415) for 52 weeks, in two substudies of identical design (lumiracoxib vs ibuprofen or naproxen). Randomisation was stratified for low-dose aspirin use and age. The primary endpoint was the difference in time-to-event distribution of upper gastrointestinal ulcer complications (bleeding, perforation, or obstruction); analysis was by modified intention to treat. The principle measure of adverse cardiovascular events was the Antiplatelet Trialists' Collaboration endpoint (myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death); this analysis was intention to treat.
FINDINGS: 81 (0.44%) patients did not start treatment and 7120 (39%) did not complete the study. In patients not taking aspirin, the cumulative 1-year incidence of ulcer complications was 1.09% (95% CI 0.82-1.36) with non-steroidal anti-inflammatory drugs (64 events) versus 0.25% (95% CI 0.12-0.39) with lumiracoxib (14 events; hazard ratio 0.21 [95% CI 0.12-0.37], p<0.0001). Reductions in ulcer complications were also significant in the overall population (0.34 [0.22-0.52], p<0.0001) but not in those taking aspirin (0.79 [0.40-1.55], p=0.4876). In the overall population, 0.55% (50/9127) of those on non-steroidal anti-inflammatory drugs and 0.65% (59/9117) of those on lumiracoxib reached the cardiovascular endpoint (1.14 [0.78-1.66], p=0.5074).
INTERPRETATION: Lumiracoxib showed a three to four-fold reduction in ulcer complications compared with non-steroidal anti-inflammatory drugs without an increase in the rate of serious cardiovascular events, suggesting that lumiracoxib is an appropriate treatment for patients with osteoarthritis.

COMMENTO:
Le osteoartiti sono patologie croniche che necessitano spesso un trattamento farmacologico a lungo termine. Gli antinfiammatori non steroidei (NSAIDs) sono i farmaci più utilizzati in questi casi anche se il loro uso è gravato da un incremento del rischio di sanguinamento acuto o cronico e da perforazioni a carico del tratto gastroenterico, che possono portare ad una maggiore incidenza di ricoveri ospedalieri.
Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (COX-2) sono una sottoclasse di antinfiammatori non steroidei il cui uso è andato progressivamente aumentando nella pratica clinica dalla loro immissione in commercio circa 5 anni fa. La COX-2 è considerata essere la fonte di mediatori dell'infiammazione, le prostaglandine E2 e I2, mentre la cicloossigenasi 1 (COX-1) è responsabile della produzione delle stesse prostaglandine nell'epitelio gastrico, dove essi svolgerebbero invece un ruolo di protezione gastrica. Sulla base di questi dati ci si aspetta che l'uso di questi farmaci possa avere una migliore tollerabilità nel trattamento cronico.
Lo studio Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET) confronta l'effetto del lumiracoxib, un inibitore della COX-2 di seconda generazione, con due antiinfiammatori non steroidei già in uso, l'ibuprofene ed il naproxene. Si tratta di uno studio multicentrico della durata di circa 1 anno che ha coinvolto più di 18.000 pazienti affetti da osteoatrite primaria con un dolore moderato (da 3 a 5 punti secondo la scala di Likert), I pazienti sono stati randomizzati in due sottogruppi, uno che confrontava il lumiracoxib 400 mg al giorno con l'ibuprofene 800 mg tre volte al giorno, mentre l'altro il lumiracoxib 400 mg al giorno con il naproxene 500 mg due volte al giorno. I pazienti sono stati inoltre stratificati in base anche all'assunzione di basse dosi di aspirina.
Sono stati esclusi dallo studio tutti i pazienti che assumevano farmaci gastroprotettivi e coloro che avevano avuto a carico del tratto gastroenterico superiore o un' ulcera attiva nei precedenti 30 giorni o un sanguinamento in passato o qualunque storia di perforazione o di ostruzione.
L'end point primario era la comparsa delle complicanze delle ulcere (sanguinamento, perforazione ed ostruzione) a carico del tratto gastroenterico superiore. E'stata fatta inoltre un' analisi degli eventi cardiovascolari i cui risultati sono dettagliatamente descritti in un altro articolo (Lancet 2004, 364:675). Ai fini dell'efficacia analgesica tutti e tre i farmaci sono risultati agire in modo analogo.
I risultati dello studio hanno invece evidenziato una significativa riduzione nella frequenza delle complicanze a carico del tratto gastroenterico superiore quattro volte più elevata nei pazienti che assumevano lumiracoxib rispetto ai pazienti in terapia con ibuprofene o naproxene. Questa significatività è risultata però solo nel gruppo di pazienti che non assumevano aspirina [lumiracoxib 5 (0,15%) versus ibuprofene 28 (0,85%); lumiracoxib 9 (0,25%) versus naproxene 36 (1,02%)], mentre negli altri pazienti che assumevano aspirina a basse dosi il confronto non ha messo in evidenza nessuna differenza [lumiracoxib 5 (0,51%) versus ibuprofene 5 (0,52%); lumiracoxib 10 (0,84%) versus naproxene 14 (1,17%)] .
Questi risultati sono in linea con quanto evidenziato in due precedenti trials che hanno coinvolto due differenti inibitori della COX-2, di prima generazione. Nello studio Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) (NEJM 2000, 343:1520), il numero di pazienti che ricevevano il rofecoxib aveva avuto la metà (2% rispetto al 4%) di eventi avversi a carico del tratto gastroenterico nel confronto con il naproxene, mentre lo studio CLASS (JAMA 2000, 284:1247) non ha dimostrato nessuna significativa differenza tra il celecoxib rispetto all'ibuprofene o il diclofenac, mentre una successiva post-hoc analisi dello stesso studio ha evidenziato un ridotto rischio di effetti gastrointestinali avversi a favore dell'inibitore della COX-2.
Nello studio TARGET, ai fini della tollerabilità, sono stati inoltre valutati anche gli indici di funzionalità epatica. Infatti il lumiracoxib ha una composizione chimica che ricorda quello di un antiinfiammatorio non steroideo, il diclofenac, che può dare tossicità epatica in circa il 4% dei pazienti che lo assumono. In questo studio la proporzione di pazienti con una concentrazione di transaminasi più elevata di tre volte il normale è risultata significativamente maggiore nei soggetti che asssumevano il lumiracoxib (2,7%) rispetto ai pazienti in terapia con gli altri due antiinfiaimmatori non steroidei (0,36%) (p<0,001), anche se in tutti i casi l'interruzione del trattamento ha riportato tali valori nella norma senza sequele. Gli autori hanno voluto però precisare che la dose di lumiracoxib utilizzata in questo studio è stata superiore a quella abituamente indicata.
Gli autori concludono a favore di una maggiore tollerabilità a livello gastrointestinale del lumiracoxib rispetto al'ibuprofene e al naproxene. Questa maggiore tollerabilità potrebbe però essere di minore importanza perché non è possibile non dire, che, proprio in questi giorni, i risultati di uno studio con rofecoxib (APPROVe) hanno obbligato la casa farmaceutica produttrice ad interrompere prematuramente lo studio ed a togliere dal mercato questo inibitore selettivo della COX-2 per un aumento significativo del 3,9 dell'incidenza di seri eventi tromboembolici nel gruppo in trattamento rispetto al placebo.
La questione è aperta: è un effetto di classe o del singolo farmaco?

Adriana Branchi - Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano, Ospedale Maggiore IRCCS, Milano