COMPARISON OF LUMIRACOXIB WITH NAPROXEN AND IBUPROFEN IN THE THERAPEUTIC ARTHRITIS RESEARCH AND GASTROINTESTINAL EVENT TRIAL (TARGET), CARDIOVASCULAR OUTCOMES: RANDOMISED CONTROLLED TRIAL

Michael E Farkouh, Howard Kirshner, Robert A Harrington, Sean Ruland, Freek W A Verheugt, Thomas J Schnitzer,Gerd R Burmester, Eduardo Mysler, Marc C Hochberg, Michael Doherty, Elena Ehrsam, Xavier Gitton, Gerhard Krammer, Bernhard Mellein, Alberto Gimona, Patrice Matchaba, Christopher J Hawkey, James H Chesebro, on behalf of the TARGET Study Group
Lancet 2004; 364: 675-84

ABSTRACT:
BACKGROUND: The potential for cyclo-oxygenase 2 (COX2)-selective inhibitors to increase the risk for myocardial infarction is controversial. The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET) aimed to assess gastrointestinal and cardiovascular safety of the COX2 inhibitor lumiracoxib compared with two non-steroidal anti-inflammatory drugs, naproxen and ibuprofen.
METHODS: 18325 patients age 50 years or older with osteoarthritis were randomised to lumiracoxib 400 mg once daily (n=9156), naproxen 500 mg twice daily (4754), or ibuprofen 800 mg three times daily (4415) in two substudies of identical design. Randomisation was stratified for low-dose aspirin use and age. The primary cardiovascular endpoint was the Antiplatelet Trialists' Collaboration endpoint of non-fatal and silent myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death. Analysis was by intention to treat.
FINDINGS: 81 (0.44%) patients did not start treatment and 7120 (39%) did not complete the study. At 1-year follow-up, incidence of the primary endpoint was low, both with lumiracoxib (59 events [0.65%]) and the non-steroidal anti-inflammatory drugs (50 events [0.55%]; hazard ratio 1.14 [95% CI 0.78-1.66], p=0.5074). Incidence of myocardial infarction (clinical and silent) in the overall population in the individual substudies was 0.38% with lumiracoxib (18 events) versus 0.21% with naproxen (ten) and 0.11% with lumiracoxib (five) versus 0.16% with ibuprofen (seven). In the naproxen substudy, rates of myocardial infarction (clinical and silent) did not differ significantly compared with lumiracoxib in the population not taking low-dose aspirin (hazard ratio 2.37 [95% CI 0.74-7.55], p=0.1454), overall (1.77 [0.82-3.84], p=0.1471), and in patients taking aspirin (1.36 [0.47-3.93], p=0.5658). In the ibuprofen substudy, these rates did not differ between lumiracoxib and ibuprofen in the population not taking low-dose aspirin (0.75 [0.20-2.79], p=0.6669), overall (0.66 [0.21-2.09], p=0.4833), and in patients taking aspirin (0.47 [0.04-5.14], p=0.5328).
INTERPRETATION: The primary endpoint, including incidence of myocardial infarction, did not differ between lumiracoxib and either ibuprofen or naproxen, irrespective of aspirin use. This finding suggests that lumiracoxib is an appropriate treatment for patients with osteoarthritis, who are often at high cardiovascular risk and taking low-dose aspirin.

COMMENTO:
Questo studio, condotto con un nuovo inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 (anti COX-2), il lumiracoxib, si aggiunge all'ormai numerosa serie di studi osservazionali che sono stati pubblicati in questi ultimi anni sul rischio associato all'uso prolungato di farmaci di questa classe. Il sospetto che gli anti COX-2 possano indurre eventi trombotici nasce da alcuni studi osservazionali condotti con rofecoxib e con celecoxib. E' stato tuttavia sostenuto che l'aumento dell'incidenza di infarto nei pazienti trattati con rofecoxib, rispetto a quelli trattati con un comune antiinfiammatorio non steroideo come il naprossene fosse dovuto più ad una azione protettiva del naprossene che ad un effetto indesiderato del rofecoxib. L'effetto cardioprotettivo del naprossene e degli altri farmaci antinfiammatori non è stato però dimostrato in altri studi ed è proprio di questi giorni la notizia che il rofecoxib è stato ritirato cautelativamente dal commercio perchè il suo uso si è rivelato potenzialmente dannoso nel corso dello studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx). Lo studio ha evidenziato infatti un aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari non fatali, come infarti e ictus, a partire dal diciottesimo mese di trattamento continuativo nei pazienti che assumevano il rofecoxib rispetto a quelli trattati con placebo. Un aumento del rischio non si era invece verificato nei pazienti che assumevano il farmaco da meno di 18 mesi.
Il lumiracoxib si differenzia dagli altri inibitori della COX-2 per la struttura, per la bassa lipofilia e la breve emivita. Nei pazienti con artrite, il farmaco somministrato ad una dose giornaliera di 400 mg per un periodo di tempo variabile, ma che ha raggiunto un anno nel 63% dei soggetti, non ha determinato un eccesso di eventi cardiovascolari (infarto, ictus cerebrale, morte cardiovascolare) rispetto a due antiinfiammatori non steroidei come il naprossene e l'ibuprofene. La conclusione è che il nuovo anti-COX-2 può essere usato con sicurezza anche in pazienti anziani che spesso sono ad alto rischio cardiovascolare.
L'effetto negativo sulla morbilità cardiovascolare sarebbe dunque limitato al rofecoxib e non interesserebbe gli altri farmaci della stessa classe. Prudentemente però l'Agenzia Europea del Farmaco (EMEA) ha proposto un'attenta sorveglianza di tutti gli anti-COX-2, prima di pronunciarsi definitivamente sulla sicurezza del loro uso.

Domenico Sommariva - Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini, Garbagnate Milanese