COMPARISON
OF LUMIRACOXIB WITH NAPROXEN AND IBUPROFEN IN THE THERAPEUTIC ARTHRITIS
RESEARCH AND GASTROINTESTINAL EVENT TRIAL (TARGET), CARDIOVASCULAR OUTCOMES:
RANDOMISED CONTROLLED TRIAL
Michael E Farkouh,
Howard Kirshner, Robert A Harrington, Sean Ruland, Freek W A Verheugt,
Thomas J Schnitzer,Gerd R Burmester, Eduardo Mysler, Marc C Hochberg,
Michael Doherty, Elena Ehrsam, Xavier Gitton, Gerhard Krammer, Bernhard
Mellein, Alberto Gimona, Patrice Matchaba, Christopher J Hawkey, James
H Chesebro, on behalf of the TARGET Study Group
Lancet 2004; 364: 675-84
ABSTRACT:
BACKGROUND: The potential for cyclo-oxygenase 2
(COX2)-selective inhibitors to increase the risk for myocardial infarction
is controversial. The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal
Event Trial (TARGET) aimed to assess gastrointestinal and cardiovascular
safety of the COX2 inhibitor lumiracoxib compared with two non-steroidal
anti-inflammatory drugs, naproxen and ibuprofen.
METHODS: 18325 patients age 50 years or older with osteoarthritis were
randomised to lumiracoxib 400 mg once daily (n=9156), naproxen 500 mg
twice daily (4754), or ibuprofen 800 mg three times daily (4415) in two
substudies of identical design. Randomisation was stratified for low-dose
aspirin use and age. The primary cardiovascular endpoint was the Antiplatelet
Trialists' Collaboration endpoint of non-fatal and silent myocardial infarction,
stroke, or cardiovascular death. Analysis was by intention to treat.
FINDINGS: 81 (0.44%) patients did not start treatment and 7120 (39%) did
not complete the study. At 1-year follow-up, incidence of the primary
endpoint was low, both with lumiracoxib (59 events [0.65%]) and the non-steroidal
anti-inflammatory drugs (50 events [0.55%]; hazard ratio 1.14 [95% CI
0.78-1.66], p=0.5074). Incidence of myocardial infarction (clinical and
silent) in the overall population in the individual substudies was 0.38%
with lumiracoxib (18 events) versus 0.21% with naproxen (ten) and 0.11%
with lumiracoxib (five) versus 0.16% with ibuprofen (seven). In the naproxen
substudy, rates of myocardial infarction (clinical and silent) did not
differ significantly compared with lumiracoxib in the population not taking
low-dose aspirin (hazard ratio 2.37 [95% CI 0.74-7.55], p=0.1454), overall
(1.77 [0.82-3.84], p=0.1471), and in patients taking aspirin (1.36 [0.47-3.93],
p=0.5658). In the ibuprofen substudy, these rates did not differ between
lumiracoxib and ibuprofen in the population not taking low-dose aspirin
(0.75 [0.20-2.79], p=0.6669), overall (0.66 [0.21-2.09], p=0.4833), and
in patients taking aspirin (0.47 [0.04-5.14], p=0.5328).
INTERPRETATION: The primary endpoint, including incidence of myocardial
infarction, did not differ between lumiracoxib and either ibuprofen or
naproxen, irrespective of aspirin use. This finding suggests that lumiracoxib
is an appropriate treatment for patients with osteoarthritis, who are
often at high cardiovascular risk and taking low-dose aspirin.
COMMENTO:
Questo studio, condotto con un nuovo inibitore selettivo della cicloossigenasi
2 (anti COX-2), il lumiracoxib, si aggiunge all'ormai numerosa serie di
studi osservazionali che sono stati pubblicati in questi ultimi anni sul
rischio associato all'uso prolungato di farmaci di questa classe. Il sospetto
che gli anti COX-2 possano indurre eventi trombotici nasce da alcuni studi
osservazionali condotti con rofecoxib e con celecoxib. E' stato tuttavia
sostenuto che l'aumento dell'incidenza di infarto nei pazienti trattati
con rofecoxib, rispetto a quelli trattati con un comune antiinfiammatorio
non steroideo come il naprossene fosse dovuto più ad una azione
protettiva del naprossene che ad un effetto indesiderato del rofecoxib.
L'effetto cardioprotettivo del naprossene e degli altri farmaci antinfiammatori
non è stato però dimostrato in altri studi ed è proprio
di questi giorni la notizia che il rofecoxib è stato ritirato cautelativamente
dal commercio perchè il suo uso si è rivelato potenzialmente
dannoso nel corso dello studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on
Vioxx). Lo studio ha evidenziato infatti un aumento del rischio relativo
di eventi cardiovascolari non fatali, come infarti e ictus, a partire
dal diciottesimo mese di trattamento continuativo nei pazienti che assumevano
il rofecoxib rispetto a quelli trattati con placebo. Un aumento del rischio
non si era invece verificato nei pazienti che assumevano il farmaco da
meno di 18 mesi.
Il lumiracoxib si differenzia dagli altri inibitori della COX-2 per la
struttura, per la bassa lipofilia e la breve emivita. Nei pazienti con
artrite, il farmaco somministrato ad una dose giornaliera di 400 mg per
un periodo di tempo variabile, ma che ha raggiunto un anno nel 63% dei
soggetti, non ha determinato un eccesso di eventi cardiovascolari (infarto,
ictus cerebrale, morte cardiovascolare) rispetto a due antiinfiammatori
non steroidei come il naprossene e l'ibuprofene. La conclusione è
che il nuovo anti-COX-2 può essere usato con sicurezza anche in
pazienti anziani che spesso sono ad alto rischio cardiovascolare.
L'effetto negativo sulla morbilità cardiovascolare sarebbe dunque
limitato al rofecoxib e non interesserebbe gli altri farmaci della stessa
classe. Prudentemente però l'Agenzia Europea del Farmaco (EMEA)
ha proposto un'attenta sorveglianza di tutti gli anti-COX-2, prima di
pronunciarsi definitivamente sulla sicurezza del loro uso.
Domenico Sommariva - Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini,
Garbagnate Milanese
|