Il 30 settembre 2004 l'azienda farmaceutica Merck Co. Inc ha annunciato il ritiro volontario dal mercato mondiale della specialità medicinale Vioxx (rofecoxib), indicato per il trattamento dell'artrite e del dolore acuto. Il farmaco in Italia è commercializzato, con diversi dosaggi e forme farmaceutiche, dalla Merck Sharp & Dohme (rispettivamente Vioxx e Dolcoxx), dalla Neopharmed (Arofexx e Miraxx) e dall'Istituto Gentili (Coxxil e Dolostop).
La decisione si è basata sui risultati intermedi emersi nel corso di una sperimentazione clinica multicentrica, prospettica, randomizzata e controllata con placebo, lo studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), in cui il farmaco veniva testato per una indicazione terapeutica (poliposi recidivante in pazienti con storia di adenoma del colon-retto) diversa da quelle approvate a livello internazionale.
Nello studio, iniziato nel 2000, sono stati arruolati 2600 pazienti trattati con Vioxx 25 mg o placebo. 25 pazienti trattati con placebo e 45 pazienti trattati con Vioxx hanno presentato un evento trombotico grave.
Il tasso di eventi è risultato di circa 3/400 pazienti/anno per il placebo e di circa 6/400 pazienti/anno per i soggetti trattati con Vioxx, corrispondente ad un aumento assoluto del rischio di 3 casi aggiuntivi ogni 400 pazienti/anno di trattamento. Tale differenza si è manifestata solo dopo 18 mesi di trattamento.
La Merck Co. ha informato della sua decisione l'autorità regolatoria statunitense FDA (Food Drug Administration) e quelle degli oltre 80 Stati, inclusa l'Italia, nei quali il farmaco è commercializzato.
A seguito di tale annuncio l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha attivato la rete nazionale di Farmacovigilanza ed ha disposto il ritiro dal mercato e il divieto di vendita e distribuzione presso tutte le farmacie nazionali di tutte le specialità medicinali contenenti rofecoxib, in ogni formulazione e dosaggio; la comunicazione a tutti i comitati etici di interrompere le sperimentazioni in corso con il rofecoxib;
l'immediata diffusione delle informazioni, in base allo stato dell'arte e alla documentazione ricevuta dall'azienda produttrice e dalle Agenzie Regolatorie e Sanitarie Europee e internazionali, ai circa 375 centri di farmacovigilanza collegati in rete.
Al fine di fornire a tutti i cittadini e a tutti gli operatori sanitari un'informazione corretta ed aggiornata sul ritiro del rofecoxib, l'AIFA ha messo a disposizione il numero verde Farmaci-line (800571661).

Nella giornata di mercoledì 6 ottobre sul Wall Street Journal è apparso un articolo nel quale si fa riferimento ad uno studio coordinato dalla FDA, non ancora pubblicato, che ha utilizzato i dati del database della Kaiser Permanente, riferiti a 1,4 milioni di soggetti che hanno assunto farmaci antidolorifici. Tra questi 40.405 avevano assunto celecoxib, mentre 26.748 rofecoxib. L'articolo riporta che rofecoxib, avrebbe causato negli Stati Uniti, secondo una stima della stessa Agenzia federale, 27.785 eventi cardiaci (infarti del miocardio e morti improvvise) nel periodo compreso tra l'immissione sul mercato nel 1999 e tutto il 2003. Né l'FDA né la Merck hanno ad oggi commentato la notizia.

Il rofecoxib è un antinfiammatorio non steroideo appartenente alla famiglia degli inibitori selettivi dell'enzima cicloossigenasi-2 (COX-2), utilizzato per il trattamento sintomatico dell'osteoartrite e dell'artrite reumatoide.
Non molto tempo dopo la loro entrata in commercio i coxib, tra cui il rofecoxib stesso, a causa del numero di prescrizioni e le numerose segnalazioni di eventi avversi, sono stati oggetto di indagine in molti studi clinici. Nel luglio 2002 la Francia ha chiesto al CPMP (il Comitato per le specialità medicinali dell'Unione europea che fa parte dell'Agenzia europea di valutazione dei medicinali [EMEA]) di pronunciarsi sull'eventualità di confermare, modificare, sospendere o ritirare le autorizzazioni all'immissione in commercio dei medicinali contenenti celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib e parecoxib, rivalutando il rapporto rischio/beneficio dell'intera classe di prodotti.
Tale rivalutazione si è conclusa nel novembre 2003: il CPMP ha confermato la positività del rapporto beneficio/rischio ma ha sottolineato l'importanza di rispettare le precauzioni d'uso per limitare gli effetti indesiderati gastrointestinali e cardiovascolari, soprattutto nella terapia cronica (le conclusioni dell'EMEA sono state riportate in un articolo pubblicato sul BIF N1/2004).
In effetti, l'ipotesi di un aumento del rischio cardiovascolare associato all'uso dei coxib, e in particolar modo al rofecoxib, è stato sollevato in diverse occasioni (vedi newsFV set 04; lug 04; mag 04 del sito SEFAP) ed è stata raccomandata prudenza nei pazienti con precedenti di eventi coronarici. Lo studio APPROVe, per la prima volta, apporta elementi supplementari sull'aumento del rischio a lungo termine.
Evidenze di tipo farmacologico suggeriscono che l'effetto protrombotico degli inibitori selettivi della COX-2 sia plausibile e sembra essere legato al meccanismo d'azione stesso di questi farmaci.
Entrambe le isoforme della cicloossigenasi (COX) influenzano la sintesi di prostaglandina (PG) H₂, l'intermedio chiave della sintesi delle prostaglandine e dei composti correlati (prostanoidi), compresa la sintesi di trombossano (TX) A₂, prostaciclina (PGI₂) e di PGE₂. L'isoforma COX-1 è costitutivamente espressa in molte cellule e contribuisce al mantenimento dell'integrità della mucosa gastrica e all'omeostasi del flusso ematico renale. Essa è anche espressa nelle piastrine dove media la produzione di TXA₂, che è un potente attivatore delle piastrine e del processo di aggregazione. L'espressione dell'isoforma COX-2 è invece indotta, a livello vascolare, in risposta al danno fisico o all'esposizione alle citochine proinfiammatorie e sembra essere associata a funzioni protettive sul sistema cardiovascolare quali l'inibizione della proliferazione cellulare, del rilascio di citochine e di endotelina-1, e dell'espressione delle molecole di adesione.
L'attività delle COX sulle cellule endoteliali è ritenuta benefica in quanto contribuisce alle normali funzioni del sistema cardiovascolare attraverso il rilascio di PGI₂, che promuove la vasodilatazione, inibisce l'aggregazione e l'adesione piastrinica ed è un agente antilipidemico endogeno.
Mentre la sintesi di TXA₂ è principalmente COX-1 dipendente, la sintesi di PGI₂ è fortemente legata alla COX-2, soprattutto in condizioni patologiche quando l'espressione di questa isoforma è molto aumentata.
Gli inibitori selettivi della COX-2 non hanno alcun effetto sulla produzione di TXA₂ ma riducono la sintesi di PGI₂. In questo modo si ha un'alterazione dell'equilibrio tra l'azione protrombotica di TXA₂ e l'azione antitrombotica di PGI₂ che potrebbe portare ad un aumento degli eventi trombotici cardiovascolari.
In questo contesto, l'evidenza farmacologica sembra suggerire che quanto più il farmaco è selettivo tanto maggiore sarà la tendenza ad alterare il bilancio omeostatico in favore dell'aggregazione piastrinica e dell'occlusione.
Le evidenze cliniche a supporto del potenziale effetto protrombotico degli inibitori selettivi della COX-2 provengono sostanzialmente dai risultati dello studio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research), un ampio trial randomizzato e controllato condotto con rofecoxib (rofecoxib 50 mg/die [n=4047] versus naproxene 500 mg due volte al giorno [n=2039]).
L'analisi separata degli eventi cardiovascolari osservati nel corso dello studio ha fornito un'ampia serie di dati sugli eventi avversi gravi verificatisi (decesso, ospedalizzazione o prolungamento della stessa, eventi che hanno messo in pericolo la vita dei pazienti, grave disabilità). Per quanto riguarda gli eventi vascolari sono stati presi in considerazione eventi coronarici (IM, angina instabile, trombosi cardiaca, arresto cardiaco rianimato e morte improvvisa o inspiegata), eventi cerebrovascolari (ictus ischemico o emorragico e attacco ischemico transiente [TIA]), trombosi venosa ed embolismo polmonare.
La maggior parte degli eventi trombotici cardiaci riguardavano l'IM (rofecoxib n=20 [0.5%] versus naproxene n=4 [0.1%]). Per quanto riguarda gli eventi avversi vascolari, sono stati riportati il doppio dei casi con rofecoxib rispetto a naproxene (n = 65 [1.6%] versus n = 33 0.8%]). Tuttavia, a causa della non completezza della documentazione nel 33% dei casi di eventi avversi, il numero di eventi attribuiti è stato inferiore (n = 45 [1.1%] versus n = 19 [0.5%], rispettivamente).
Il rischio di eventi trombotici gravi risultava significativamente più basso con naproxene che con rofecoxib (RR 0.42 IC 95% 0.25-0.72]), soprattutto rispetto agli eventi cardiaci (RR 0.36 [IC 95% 0.17-0.74]).
Le conclusioni dello studio quindi mostrano nel complesso un profilo non favorevole del rofecoxib rispetto a naproxene per quanto riguarda ictus, IM e morte cardiaca.
È stata pubblicata anche una metanalisi allo scopo di valutare la totalità delle evidenze sul rischio di eventi cardiovascolari tromboembolici. Questa metanalisi, condotta da Mukherjee et al., si è focalizzata sulla determinazione di quanto gli inibitori selettivi della COX-2, in quanto classe di farmaci, fossero associati ad un effetto positivo o meno sul rischio di eventi cardiovascolari ed è stata effettuata confrontando gli esiti cardiovascolari dei maggiori studi sugli inibitori della COX-2 con il tasso annualizzato di IM riportato nel gruppo trattato con placebo di una recente metanalisi di quattro trial di prevenzione primaria con aspirina.
I risultati della metanalisi hanno dimostrato un aumento del tasso di eventi cardiovascolari associato all'uso dei COX-2 inibitori, intesi come classe farmacologica, che può essere attribuito ad un loro potenziale effetto protrombotico.
In assenza di uno studio di ampie dimensioni disegnato specificamente per far chiarezza sull'eccesso di eventi cardiovascolari non favorevoli verificatisi negli utilizzatori di questi farmaci, i timori che gli inibitori della COX-2 potessero essere associati ad effetti protrombotici risultano ora in parte confermati dai risultati dello studio APPROVe.

REFERENZE

1. Clark DWJ, Layton D, Shakir SAW. Do Some Inhibitors of COX-2 Increase the Risk of Thromboembolic Events?: Linking Pharmacology with Pharmacoepidemiology. Drug Saf 2004; 27: 427-456

2. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis: VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343 (21): 1520-1528

3. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors. JAMA 2001; 286(8): 954-959

4. Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEBJ 2004; 18: 790-804.

Servizio di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano