ASPIRIN AND CLOPIDOGREL COMPARED WITH CLOPIDOGREL ALONE AFTER RECENT ISCHAEMIC STROKE OR TRANSIENT ISCHAEMIC ATTACK IN HIGH-RISK PATIENTS (MATCH):RANDOMISED,DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED TRIAL

Hans-Christoph Diener, Julien Bogousslavsky ,Lawrence M Brass, Claudio Cimminiello, Laszlo Csiba, Markku Kaste, Didier Leys, Jordi Matias-Guiu, Hans-Jürgen Rupprecht, on behalf of the MATCH investigators
Lancet 2004; 364: 331-37

RIASSUNTO:
BACKGROUND: Clopidogrel was superior to aspirin in patients with previous manifestations of atherothrombotic disease in the CAPRIE study and its benefit was amplified in some high-risk subgroups of patients. We aimed to assess whether addition of aspirin to clopidogrel could have a greater benefit than clopidogrel alone in prevention of vascular events with potentially higher bleeding risk.
METHODS: We did a randomised, double-blind, placebo-controlled trial to compare aspirin (75 mg/day) with placebo in 7599 high-risk patients with recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack and at least one additional vascular risk factor who were already receiving clopidogrel 75 mg/day. Duration of treatment and follow-up was 18 months. The primary endpoint was a composite of ischaemic stroke, myocardial infarction, vascular death, or rehospitalisation for acute ischaemia (including rehospitalisation for transient ischaemic attack, angina pectoris, or worsening of peripheral arterial disease). Analysis was by intention to treat, using logrank test and a Cox's proportional-hazards model.
FINDINGS: 596 (15.7%) patients reached the primary endpoint in the group receiving aspirin and clopidogrel compared with 636 (16.7%) in the clopidogrel alone group (relative risk reduction 6.4%, [95% CI -4.6 to 16.3]; absolute risk reduction 1% [-0.6 to 2.7]). Life-threatening bleedings were higher in the group receiving aspirin and clopidogrel versus clopidogrel alone (96 [2.6%] vs 49 [1.3%]; absolute risk increase 1.3% [95% CI 0.6 to 1.9]). Major bleedings were also increased in the group receiving aspirin and clopidogrel but no difference was recorded in mortality.
INTERPRETATION: Adding aspirin to clopidogrel in high-risk patients with recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack is associated with a non-significant difference in reducing major vascular events. However, the risk of life-threatening or major bleeding is increased by the addition of aspirin.

COMMENTO:
Lo studio MATCH (management of atherothrombosis with clopidogrel in high risk patients) è stato concepito per valutare se in soggetti a rischio elevato, in particolare reduci da un recente stroke ischemico o da un attacco ischemico transitorio che presentassero anche almeno un ulteriore fattore di rischio vascolare, la aggiunta di aspirina al trattamento con clopidogrel desse luogo ad un ulteriore effetto protettivo.
Sono stati arruolati più di 7000 soggetti, tutti in trattamento con clopidogrel (75 mg/giorno), randomizzati in due gruppi e trattati, in doppio cieco, con aspirina (75 mg/giorno) o placebo per 18 mesi.
Quale parametro di valutazione primario è stato utilizzato il verificarsi di un evento nell'ambito di un composito di stroke ischemico, infarto del miocardio, morte vascolare (inclusa la morte per emorraggia di qualsiasi origine) o la riospedalizzazione per ischemia acuta (inclusa la riospedalizzazione per attacco ischemico transitorio), angina pectoris, o peggioramento della patologia vascolare periferica. Tra i parametri di valutazione secondari sono state considerate invece le combinazioni di uno qualunque dei parametri primari. La determinazione globale della sicurezza dei due trattamenti è stata valutata includendo l'incidenza di eventi di sanguinamento potenzialmente fatali, una caduta del valore di emoglobina superiore a 50 g/L, una marcata ipotensione che abbia richiesto l'uso di inotropi positivi (shock emorragico), una emorraggia intracranica sintomatica o la trasfusione con più di 4 unità di globuli rossi o sangue intero, una emorragia intraoculare che risultasse in una significativa perdita di visus e una trasfusione con meno di 3 unità di globuli rossi o sangue intero.
La dimensione del campione di soggetti da seguire è stata determinata sulla base dei dati risultanti dallo studio CAPRIE (clopidogrel versus aspirin in patients at risk for ischemic events), che hanno evidenziato come nei soggetti trattati con clopidogrel la percentuale di pazienti che vano incontro ad un evento definito come parametro di valutazione primario è risultata del 13.3 %, per permettere di rilevare una diminuzione del rischio pari al 14% con una potenza dell'80%.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che, dopo la randomizzazione, i due gruppi assegnati al trattamento con aspirina o placebo non differivano significativamente per quanto riguarda le condizioni di base.
L'esame degli eventi considerati quali parametri di valutazione primari ha mostrato una leggera diminuzione, non statisticamente significativa, del rischio nei soggetti trattati con clopidogrel ed aspirina vs clopidogrel e placebo. L'esame della frequenza di eventi in diversi sottogruppi di pazienti predefiniti (eventi ischemico considerato per la inclusione nello studio, età, sesso, ipertensione, diabete etc) ha mostrato genericamente una tendenza alla diminuzione del rischio sempre nei soggetti in terapia con aspirina, in particolare nei sottogruppi di pazienti randomizzati entro 7 giorni dall'evento ischemico qulificante e nei soggetti patologie vascolari periferiche.
Purtroppo differenze significative tra il gruppo trattato con aspirina e quello con placebo sono invece state osservate circa il numero di complicazioni di tipo emorragico, con un raddoppio nel numero di eventi quali sanguinamenti gastrointestinali ed intracranici, mentre nessuna differenza statisticamente significativa si è però evidenziata nella mortalità derivante da questo tipo di eventi.
Questo tipo di risultati si discosta in una certa misura dai risultati ottenuti negli studi CREDO e CURE (clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events)[1] in quanto in tali studi l'aumento del rischio di sanguinamento associato al trattamento con clopidogrel-aspirina è risultato significativamente inferiore a quello osservato in MATCH, in particolare per quel che riguarda i sanguinamenti potenzialmente fatali, che nello studio CURE non aumentano significativamente. Questo dato, alla luce delle maggiori dimensioni del campione studiato in CURE nei confronti di MATCH, risulta di difficile interpretazione e gli autori stessi non sono in grado di fornirne una spiegazione convincente.
In conclusione, in soggetti ad alto rischio di patologie cardiovascolari la terapia con clopidogrel non viene significativamente amplificata dalla aggiunta di aspirina, mentre, al contrario, aumentano significativamente i rischi di eventi di tipo emorragico, dato quest'ultimo che sebbene qualitativamente riprende dati già pubblicati, sembra discostarsi quantitativamente da quanto già noto da studi clinici precedenti.
La potenziale efficacia della terapia combinata clopidogrel-aspirina in soggetti a basso rischio di eventi ischemici è attualmente in corso di valutazione nello studio CHARISMA, mentre diversi altri studi clinici, quali FASTER, SP3 e ARCH, saranno prossimamente in grado di fornire ulteriori informazioni relative al trattamento di specifici sottogruppi di pazienti.


1 Yusuf, S.; Zhao, F.; Mehta, S. R.; Chrolavicius, S.; Tognoni, G.; Fox, K. K.
Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.
N Engl J Med. 345:494-502; 2001.

Angelo Sala, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano