ASPIRIN
AND CLOPIDOGREL COMPARED WITH CLOPIDOGREL ALONE AFTER RECENT ISCHAEMIC
STROKE OR TRANSIENT ISCHAEMIC ATTACK IN HIGH-RISK PATIENTS (MATCH):RANDOMISED,DOUBLE-BLIND,
PLACEBO-CONTROLLED TRIAL
Hans-Christoph
Diener, Julien Bogousslavsky ,Lawrence M Brass, Claudio Cimminiello, Laszlo
Csiba, Markku Kaste, Didier Leys, Jordi Matias-Guiu, Hans-Jürgen
Rupprecht, on behalf of the MATCH investigators
Lancet 2004; 364: 331-37
RIASSUNTO:
BACKGROUND: Clopidogrel was superior to aspirin in patients
with previous manifestations of atherothrombotic disease in the CAPRIE
study and its benefit was amplified in some high-risk subgroups of patients.
We aimed to assess whether addition of aspirin to clopidogrel could have
a greater benefit than clopidogrel alone in prevention of vascular events
with potentially higher bleeding risk.
METHODS: We did a randomised, double-blind, placebo-controlled
trial to compare aspirin (75 mg/day) with placebo in 7599 high-risk patients
with recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack and at least
one additional vascular risk factor who were already receiving clopidogrel
75 mg/day. Duration of treatment and follow-up was 18 months. The primary
endpoint was a composite of ischaemic stroke, myocardial infarction, vascular
death, or rehospitalisation for acute ischaemia (including rehospitalisation
for transient ischaemic attack, angina pectoris, or worsening of peripheral
arterial disease). Analysis was by intention to treat, using logrank test
and a Cox's proportional-hazards model.
FINDINGS: 596 (15.7%) patients reached the primary endpoint in
the group receiving aspirin and clopidogrel compared with 636 (16.7%)
in the clopidogrel alone group (relative risk reduction 6.4%, [95% CI
-4.6 to 16.3]; absolute risk reduction 1% [-0.6 to 2.7]). Life-threatening
bleedings were higher in the group receiving aspirin and clopidogrel versus
clopidogrel alone (96 [2.6%] vs 49 [1.3%]; absolute risk increase 1.3%
[95% CI 0.6 to 1.9]). Major bleedings were also increased in the group
receiving aspirin and clopidogrel but no difference was recorded in mortality.
INTERPRETATION: Adding aspirin to clopidogrel in high-risk patients
with recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack is associated
with a non-significant difference in reducing major vascular events. However,
the risk of life-threatening or major bleeding is increased by the addition
of aspirin.
COMMENTO:
Lo studio MATCH (management of atherothrombosis with clopidogrel in
high risk patients) è stato concepito per valutare se in soggetti
a rischio elevato, in particolare reduci da un recente stroke ischemico
o da un attacco ischemico transitorio che presentassero anche almeno un
ulteriore fattore di rischio vascolare, la aggiunta di aspirina al trattamento
con clopidogrel desse luogo ad un ulteriore effetto protettivo.
Sono stati arruolati più di 7000 soggetti, tutti in trattamento
con clopidogrel (75 mg/giorno), randomizzati in due gruppi e trattati,
in doppio cieco, con aspirina (75 mg/giorno) o placebo per 18 mesi.
Quale parametro di valutazione primario è stato utilizzato il verificarsi
di un evento nell'ambito di un composito di stroke ischemico, infarto
del miocardio, morte vascolare (inclusa la morte per emorraggia di qualsiasi
origine) o la riospedalizzazione per ischemia acuta (inclusa la riospedalizzazione
per attacco ischemico transitorio), angina pectoris, o peggioramento della
patologia vascolare periferica. Tra i parametri di valutazione secondari
sono state considerate invece le combinazioni di uno qualunque dei parametri
primari. La determinazione globale della sicurezza dei due trattamenti
è stata valutata includendo l'incidenza di eventi di sanguinamento
potenzialmente fatali, una caduta del valore di emoglobina superiore a
50 g/L, una marcata ipotensione che abbia richiesto l'uso di inotropi
positivi (shock emorragico), una emorraggia intracranica sintomatica o
la trasfusione con più di 4 unità di globuli rossi o sangue
intero, una emorragia intraoculare che risultasse in una significativa
perdita di visus e una trasfusione con meno di 3 unità di globuli
rossi o sangue intero.
La dimensione del campione di soggetti da seguire è stata determinata
sulla base dei dati risultanti dallo studio CAPRIE (clopidogrel versus
aspirin in patients at risk for ischemic events), che hanno evidenziato
come nei soggetti trattati con clopidogrel la percentuale di pazienti
che vano incontro ad un evento definito come parametro di valutazione
primario è risultata del 13.3 %, per permettere di rilevare una
diminuzione del rischio pari al 14% con una potenza dell'80%.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che, dopo la randomizzazione, i
due gruppi assegnati al trattamento con aspirina o placebo non differivano
significativamente per quanto riguarda le condizioni di base.
L'esame degli eventi considerati quali parametri di valutazione primari
ha mostrato una leggera diminuzione, non statisticamente significativa,
del rischio nei soggetti trattati con clopidogrel ed aspirina vs clopidogrel
e placebo. L'esame della frequenza di eventi in diversi sottogruppi di
pazienti predefiniti (eventi ischemico considerato per la inclusione nello
studio, età, sesso, ipertensione, diabete etc) ha mostrato genericamente
una tendenza alla diminuzione del rischio sempre nei soggetti in terapia
con aspirina, in particolare nei sottogruppi di pazienti randomizzati
entro 7 giorni dall'evento ischemico qulificante e nei soggetti patologie
vascolari periferiche.
Purtroppo differenze significative tra il gruppo trattato con aspirina
e quello con placebo sono invece state osservate circa il numero di complicazioni
di tipo emorragico, con un raddoppio nel numero di eventi quali sanguinamenti
gastrointestinali ed intracranici, mentre nessuna differenza statisticamente
significativa si è però evidenziata nella mortalità
derivante da questo tipo di eventi.
Questo tipo di risultati si discosta in una certa misura dai risultati
ottenuti negli studi CREDO e CURE (clopidogrel in unstable angina to prevent
recurrent events)[1] in quanto in tali studi l'aumento del rischio di
sanguinamento associato al trattamento con clopidogrel-aspirina è
risultato significativamente inferiore a quello osservato in MATCH, in
particolare per quel che riguarda i sanguinamenti potenzialmente fatali,
che nello studio CURE non aumentano significativamente. Questo dato, alla
luce delle maggiori dimensioni del campione studiato in CURE nei confronti
di MATCH, risulta di difficile interpretazione e gli autori stessi non
sono in grado di fornirne una spiegazione convincente.
In conclusione, in soggetti ad alto rischio di patologie cardiovascolari
la terapia con clopidogrel non viene significativamente amplificata dalla
aggiunta di aspirina, mentre, al contrario, aumentano significativamente
i rischi di eventi di tipo emorragico, dato quest'ultimo che sebbene qualitativamente
riprende dati già pubblicati, sembra discostarsi quantitativamente
da quanto già noto da studi clinici precedenti.
La potenziale efficacia della terapia combinata clopidogrel-aspirina in
soggetti a basso rischio di eventi ischemici è attualmente in corso
di valutazione nello studio CHARISMA, mentre diversi altri studi clinici,
quali FASTER, SP3 e ARCH, saranno prossimamente in grado di fornire ulteriori
informazioni relative al trattamento di specifici sottogruppi di pazienti.
1 Yusuf, S.; Zhao, F.; Mehta, S. R.; Chrolavicius, S.; Tognoni, G.; Fox,
K. K.
Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary
syndromes without ST-segment elevation.
N Engl J Med. 345:494-502; 2001.
Angelo Sala, Dipartimento
di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano
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