EARLY MORNING ATTENUATION OF ENDOTHELIAL IN HEALTHY HUMANS

Maria E. Otto, Anna Svatikova, Rodrigo Bellio de Mattos Barretto, Simone Santos, Michal Hoffmann, Bijoy Khandheria, Virend Somers.
Circulation 2004; 109:2507-2510

RIASSUNTO:
Background-Cardiovascular events such as myocardial infarction, sudden death, and stroke have a peak incidence in the early hours after waking. The mechanisms involved in this circadian variation are not clear. Endothelial dysfunction is associated with increased risk for cardiovascular events. We tested the hypothesis that endothelial function is reduced in the early morning, around the time of waking, compared with measurements obtained both before sleep and later in the day in healthy humans.
Methods and Results-We studied 30 subjects (19 men, 11 women; mean age, 41.6 years). All participants underwent polysomnography to exclude obstructive sleep apnea or other sleep disorders. Brachial artery flow-mediated endothelium-dependent vasodilation (FMD) and endothelium-independent dilation (non-FMD) were measured on 3 different occasions: before subjects went to sleep (9 PM), the next morning immediately after waking (6 AM), and during the late morning 5 hours after waking (11 AM). All subjects had normal sleep with good sleep efficiency of 84_2%. Compared with before sleep, FMD decreased markedly in the early morning after waking and recovered by late morning (9 PM, 7.5_1%; 6 AM, 4.4_0.7%; 11 AM, 7.7_1%; P_0.02). Non-FMD was similar for the 3 periods of observation (9 PM, 17.3_1.6%; 6 AM, 17.2_1.3%; 11 AM, 18.5_1.7%).
Conclusions-FMD is blunted in the early morning in healthy subjects. Decreased endothelial function in the early morning may have implications for our understanding of the morning peak in cardiac and vascular events.

COMMENTO:
Gli eventi cardiovascolari come l'infarto del miocardio (IM), la morte improvvisa e l'ictus, presentano un picco di incidenza nelle prime ore del mattino, ma i meccanismi coinvolti in questo processo non sono però chiari. La pressione sanguigna e la resistenza vascolare misurate a livello dell'avambraccio risultano aumentate durante le prime ore della giornata, come anche il rapido movimento degli occhi, noto essere correlato ad una maggiore attività del sistema nervoso simpatico, tipica del periodo che precede il risveglio. Sappiamo che improvvisi aumenti dell'attività del simpatico possono indurre una disfunzione endoteliale, correlata ad un maggior rischio di eventi cardiovascolari. Resta però controversa la questione su una possibile diminuzione mattutina della funzionalità endoteliale. Alcuni ricercatori (Shaw et al.) parlano di un aumento mattutino della vasodilatazione mediata dal flusso ematico in soggetti sani. Altri (Kawano et al.) invece non hanno evidenziato alcuna differenza nei vasi sanguigni di soggetti sani osservati la mattina e nel tardo pomeriggio; inoltre da alcuni lavori (Elherik et) è emersa, mediante la tecnica non invasiva del laser doppler dell'avambraccio, una diminuzione mattutina della vasodilatazione flusso-mediata. Partendo allora da queste considerazioni contrastanti si è cercato di stimare se la funzione endoteliale risulti effettivamente alterata nei soggetti appena svegli la mattina, se confrontata con quella prima di dormire o quella registrata durante l'arco della giornata.
Lo studio è stato condotto su 30 volontari sani (19 uomini e 11 donne, età media 41,6 anni; indice di massa corporea medio 28,4 kg/m2) arruolati tra la popolazione generale, senza storia di malattie (cardiovascolari di altro genere) o di terapie farmacologiche in atto. Ai soggetti, sottoposti per una notte intera a polisonnografia (polysomnography) in posizione supina ed in un ambiente a temperatura controllata (24°C-27°C), è stato chiesto di non assumere alcool e caffeina nelle 24 ore prima dell'inizio dello studio.
La funzione endoteliale è stata stimata mediante misurazioni della vasodilatazione endotelio-dipendente flusso-mediata (FMD) e della vasodilatazione endotelio-indipendente (NFMD) dell'arteria brachiale, fatte in 3 momenti successivi della giornata: (1) la sera (21.00) quattro ore dopo la cena, (2) il mattino presto (6.00) appena svegli e prima di colazione, (3) durante la mattinata (11.00) quattro ore dopo la colazione. FMN è stata indotta portando la pressione sanguigna fino a 200 mmHG con un manicotto posizionato sull'avambraccio e mantenendola per 5 minuti, mentre NFMD è stata ottenuta attraverso la somministrazione sublinguale di nitroglicerina (0,4 mg).
Dalla valutazione dei dati ottenuti è emerso che la FMD registrata alle 6.00 AM appare marcatamente diminuita rispetto alle altre due registrazioni (9 PM, 7,5±1%; 6 AM, 4,4±o,7%; 11 AM, 7,7±1%;p=0,01). La tendenza da parte delle funzionalità endoteliale a ridursi durante le ore del mattino, si osserva sia tra gli uomini che tra le donne. Nel caso delle donne infatti la dilatazione dell'arteria brachiale è 7,4±0,9% alle 9 PM, diminuisce fino a 5,0±1,3% alle 6 AM (p=0,07) per poi risalire a 8,1±1,6% alle 11 AM (p=0,11). Situazione del tutto simile anche tra gli uomini: 7,5±1,4% alle 9 PM, 4,0±0,8% alle 6 AM (p=0,03) e 7,4±1,2 alle 11 AM (p=0,01).
Dopo la somministrazione sublinguale di nitroglicerina, il diametro dell'arteria brachiale è variato in modo del tutto simile nell'arco delle tre osservazioni (9 PM, 17,3±1,6%; 6 AM, 17,2±1,3%; 11 AM 18,5±1,7%; p=0,61), sia tra le donne (9 PM, 21,4±2,4%; 6 AM, 19,0±2,5%; 11 AM 21,2±2,5%; p=0,6) che tra gli uomini (9 PM, 15,5±1,8%; 6 AM, 15,6±1,6%; 11 AM 16,8±2,2%; p=0,7).
Il dato nuovo che emerge da questo studio è rappresentato dalla constatazione che durante le prime ore del mattino viene meno la dilatazione dell'arteria brachiale endotelio-dipendente, mentre predomina quella endotelio-indipendente. L'entità di tale fenomeno è del tutto simile tra i soggetti sani, come tra i fumatori e i diabetici inclusi nel campione arruolato e ciò in realtà non può che complicare la comprensione del fenomeno correlato, ovvero l'aumento dell'incidenza di eventi vascolari e cardiaci durante le ore mattutine della giornata (da molti lavori è emerso un picco di incidenza tra le 6 AM e le 11 AM).
L'integrità della funzione endoteliale è molto importante per numerosi meccanismi emostatici in grado di influenzare il rischio cardiovascolare, inclusi il controllo del tono vascolare, l'aggregazione piastrinica e la fibrinolisi. Una funzione endoteliale attenuata al mattino può favorire una vasocostrizione e una trombosi intravascolare, specialmente in una condizione di maggiore attività simpatica e di maggiore sensibilità recettoriale, tipica delle prime ore della giornata.
Un punto di forza di questo studio è sicuramente rappresentato dalla stima della qualità del sonno, mediante polisonnografia, che ha confermato l'assenza di apnea notturna e di ogni altro possibile disturbo del ciclo sonno-veglia. È infatti noto che l'apnea notturna può influenzare la misurazione della funzionalità vascolare ed endoteliale.
Un limite di questo lavoro è rappresentato dal fatto che non si è riusciti ad identificare i meccanismi specifici responsabili dell'indebolimento endoteliale correlato alle prime ore del giorno. Potenziali candidati possono includere una maggiore attività del sistema nervoso simpatico e una aumentata sensibilità dei recettori adrenergici relativi.
In conclusione si può affermare che in soggetti sani si osserva una riduzione significativa dei livelli mattutini di vasodilatazione mediata dall'endotelio. Questo fenomeno, che necessita di ulteriori conferme da studi clinici di funzionalità endoteliale, può complicare notevolmente la comprensione dei meccanismi che stanno alla base del picco di incidenza di eventi cardiaci e vascolari osservabile nelle prime ore della giornata.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano