RELATIONS OF PLASMA MATRIX METALLOPROTEINASE-9 TO CLINICAL CARDIOVASCULAR RISK FACTORS AND ECHOCARDIOGRAPHIC LEFT VENTRICULAR MEASURES - The Framingham Heart Study

Sundstrom J, Evans J.C, Vasan R.S. et al.
Circulation 2004; 109: 2850-2856

RIASSUNTO:
BACKGROUND Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), a key determinant of extracellular matrix degradation, are increased in heart failure and in acute coronary syndromes. We investigated cross-sectional relations of plasma MMP-9 to vascular risk factors and echocardiographic left ventricular (LV) measurements.
METHODS and RESULTS We studied 699 Framingham Study participants (mean age, 57 years; 58% women) free of heart failure and previous myocardial infarction, who underwent routine achocardiography. We examined sex-specific distributions of LV internal dimensions (LVEDD) and wall thickness (LVWT) and sampled persons with both LVEDD and LVWT below the sex-specific median (referent, n=299), with increased LVEDD (LVEDD ³ 90th percentile, n=204) and increased LVWT (LVWT ³ 90th percentile, n=221) min a 3:2:2 ratio. Plasma MMP-9 was detectable in 138 persons (20%). In multivariable models, increasing heart rate (OR per SD, 1,41; 95% CI, 1,17 to 1,71) and antihypertensive treatment (OR, 1,63; 95% CI, 1,06 to 2,50) were key clinical correlates of detectable plasma MMP-9. In multivariable-adjusted models, detectable plasma MMP-9 was associated with increased LVEDD (OR, 2,84; 95% CI, 1,13 to 7,11), increased LVWT (OR, 2,54; 95% CI, 1,00 to 6,46), and higher LV mass (p=0,06) in men but non in women (OR for increased LVEDD, 1,37; 95% CI, 0,54 to 3,46; for increased LVWT, 0,99; 95% CI, 0,39 to 2,52; p=0,59 for LV mass).
CONCLUSIONS In our community-based sample, detectable plasma MMP-9 levels were associated with increased LV diastolic dimensions and increased wall thickness in men. These observations indicate that plasma MMP-9 level may be a marker for cardiac extracellular matrix degradation, a process involved in LV remodeling.

COMMENTO:
La dilatazione del ventricolo sinistro (LV) e l'ipertrofia ventricolare sinistra concentrica (LVH) rappresentano precursori noti dell'insufficienza cardiaca (HF) e risultano associati ad un aumento del turnover di collagene all'interno della matrice extracellulare cardiaca. La degradazione e l'accumulo di collagene a livello del miocardio è regolato da diverse metalloproteinasi di matrice extracellulare (MMPs) e da loro inibitori tessutali (TIMPs). Numerosi dati suggeriscono un ruolo fondamentale delle MMP-9 cardiache nel rimodellamento del LV. In studi sperimentali è stata osservata una maggiore espressione di MMP-9 del miocardio in parallelo ad un aumento della massa del LV in seguito ad uno stato ipertensivo. Inoltre in modelli animali di HF, l'inibizione di MMP riduce la dilatazione del LV e preserva la funzione sistolica cardiaca.
Nei pazienti con HF sono stati determinati livelli elevati di MMP-9 sia a livello del miocardio che nel plasma; più recentemente è emerso che i valori plasmatici di MMP-9 possono predire gli eventi fatali in soggetti con coronaropatia (CAD) nota, divenendo così possibili marker di un rimodellamento vascolare.
Ciò ha indotto alcuni ricercatori a ipotizzare che (1) i fattori di rischio cardiovascolare siano correlati ai livelli plasmatici di MMP-9; (2) la dilatazione e la disfunzione del LV siano associati ad un rimodellamento della matrice extracellulare cardiaca, stimabile sempre attraverso la concentrazione plasmatica di MMP-9; (3) esista una relazione dei valori ematici di MMP-9 con le dimensioni del LV, in base alla quantità di inibitore tessutale naturale di MMP-9 (TIMP-1) presente.
Nel caso specifico di questo studio sono stati valutati i dati clinici ed ecocardiografici di alcuni dei soggetti arruolati nello studio di Framingham, in rapporto ai valori plasmatici di MMP-9 (n=699, di cui 404 donne e 295 uomini; età media 57 anni; gruppo controllo n=299). In realtà le concentrazioni di MMP-9 sono state determinate soltanto in 138 soggetti in cui il valore medio era di 33 ng/mL, troppo basso per poter essere considerato un indicatore predittivo di danno cardiovascolare nella popolazione generale a basso rischio. Infatti in realtà soltanto soggetti con insufficienza cardiaca (HF) o con malattia coronarica presentano livelli ematici elevati di MMP-9.
Nei modelli di regressione logistica, corretti per sesso ed età, condizioni come fumo, diabete, terapia antiipertensiva e frequenza cardiaca sono risultati correlati in modo significativo con il livelli plasmatici di MMP-9. La relazione MMP-9/frequenza cardiaca è abbastanza intuitiva, poiché un aumento della frequenza cardiaca è associato ad un maggior consumo di ossigeno da parte del miocardio e quindi un maggior stress della parete con conseguente aumento del rischio di HF. Negli uomini, ma non nelle donne, i valori plasmatici di MMP-9 sono risultati associati ad aumenti delle dimensioni interne del ventricolo sinistro (LVEDD) e dello spessore della parete dello stesso (LVWT). La correlazione MMP-9/LVEDD è plausibile in quanto è nota l'interazione tra MMP-9 e degradazione della matrice cardiaca, un effetto che promuove la dilatazione ventricolare.
Invece il rapporto MMP-9/LVWT non appare così intuitivo perché l'ipertrofia ventricolare sinistra concentrica (LVH) viene normalmente associata ad un aumento di accumulo di collagene ed ad una minore degradazione della matrice extracellulare.
Dai dati raccolti si può comunque affermare che esiste un legame tra l'aumento dei livelli plasmatici di MMP-9 e numerosi aspetti del rimodellamento del ventricolo sinistro e alcuni fattori di rischio vascolare. Ciò significa allora che la relazione tra MMP-9 e dimensioni del ventricolo sinistro, dopo correzione per i fattori di rischio cardiovascolari classici, può rappresentare un marker per il rimodellamento della matrice extracellulare cardiaca, almeno negli uomini.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano