RELATIONS
OF PLASMA MATRIX METALLOPROTEINASE-9 TO CLINICAL CARDIOVASCULAR RISK FACTORS
AND ECHOCARDIOGRAPHIC LEFT VENTRICULAR MEASURES - The Framingham Heart
Study
Sundstrom J, Evans
J.C, Vasan R.S. et al.
Circulation 2004; 109: 2850-2856
RIASSUNTO:
BACKGROUND
Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), a key determinant
of extracellular matrix degradation, are increased in heart failure and
in acute coronary syndromes. We investigated cross-sectional relations
of plasma MMP-9 to vascular risk factors and echocardiographic left ventricular
(LV) measurements.
METHODS and RESULTS We studied 699 Framingham Study participants
(mean age, 57 years; 58% women) free of heart failure and previous myocardial
infarction, who underwent routine achocardiography. We examined sex-specific
distributions of LV internal dimensions (LVEDD) and wall thickness (LVWT)
and sampled persons with both LVEDD and LVWT below the sex-specific median
(referent, n=299), with increased LVEDD (LVEDD ³ 90th percentile,
n=204) and increased LVWT (LVWT ³ 90th percentile, n=221) min a 3:2:2
ratio. Plasma MMP-9 was detectable in 138 persons (20%). In multivariable
models, increasing heart rate (OR per SD, 1,41; 95% CI, 1,17 to 1,71)
and antihypertensive treatment (OR, 1,63; 95% CI, 1,06 to 2,50) were key
clinical correlates of detectable plasma MMP-9. In multivariable-adjusted
models, detectable plasma MMP-9 was associated with increased LVEDD (OR,
2,84; 95% CI, 1,13 to 7,11), increased LVWT (OR, 2,54; 95% CI, 1,00 to
6,46), and higher LV mass (p=0,06) in men but non in women (OR for increased
LVEDD, 1,37; 95% CI, 0,54 to 3,46; for increased LVWT, 0,99; 95% CI, 0,39
to 2,52; p=0,59 for LV mass).
CONCLUSIONS In our community-based sample, detectable plasma MMP-9
levels were associated with increased LV diastolic dimensions and increased
wall thickness in men. These observations indicate that plasma MMP-9 level
may be a marker for cardiac extracellular matrix degradation, a process
involved in LV remodeling.
COMMENTO:
La dilatazione del ventricolo sinistro (LV) e l'ipertrofia ventricolare
sinistra concentrica (LVH) rappresentano precursori noti dell'insufficienza
cardiaca (HF) e risultano associati ad un aumento del turnover di collagene
all'interno della matrice extracellulare cardiaca. La degradazione e l'accumulo
di collagene a livello del miocardio è regolato da diverse metalloproteinasi
di matrice extracellulare (MMPs) e da loro inibitori tessutali (TIMPs).
Numerosi dati suggeriscono un ruolo fondamentale delle MMP-9 cardiache
nel rimodellamento del LV. In studi sperimentali è stata osservata
una maggiore espressione di MMP-9 del miocardio in parallelo ad un aumento
della massa del LV in seguito ad uno stato ipertensivo. Inoltre in modelli
animali di HF, l'inibizione di MMP riduce la dilatazione del LV e preserva
la funzione sistolica cardiaca.
Nei pazienti con HF sono stati determinati livelli elevati di MMP-9 sia
a livello del miocardio che nel plasma; più recentemente è
emerso che i valori plasmatici di MMP-9 possono predire gli eventi fatali
in soggetti con coronaropatia (CAD) nota, divenendo così possibili
marker di un rimodellamento vascolare.
Ciò ha indotto alcuni ricercatori a ipotizzare che (1) i fattori
di rischio cardiovascolare siano correlati ai livelli plasmatici di MMP-9;
(2) la dilatazione e la disfunzione del LV siano associati ad un rimodellamento
della matrice extracellulare cardiaca, stimabile sempre attraverso la
concentrazione plasmatica di MMP-9; (3) esista una relazione dei valori
ematici di MMP-9 con le dimensioni del LV, in base alla quantità
di inibitore tessutale naturale di MMP-9 (TIMP-1) presente.
Nel caso specifico di questo studio sono stati valutati i dati clinici
ed ecocardiografici di alcuni dei soggetti arruolati nello studio di Framingham,
in rapporto ai valori plasmatici di MMP-9 (n=699, di cui 404 donne e 295
uomini; età media 57 anni; gruppo controllo n=299). In realtà
le concentrazioni di MMP-9 sono state determinate soltanto in 138 soggetti
in cui il valore medio era di 33 ng/mL, troppo basso per poter essere
considerato un indicatore predittivo di danno cardiovascolare nella popolazione
generale a basso rischio. Infatti in realtà soltanto soggetti con
insufficienza cardiaca (HF) o con malattia coronarica presentano livelli
ematici elevati di MMP-9.
Nei modelli di regressione logistica, corretti per sesso ed età,
condizioni come fumo, diabete, terapia antiipertensiva e frequenza cardiaca
sono risultati correlati in modo significativo con il livelli plasmatici
di MMP-9. La relazione MMP-9/frequenza cardiaca è abbastanza intuitiva,
poiché un aumento della frequenza cardiaca è associato ad
un maggior consumo di ossigeno da parte del miocardio e quindi un maggior
stress della parete con conseguente aumento del rischio di HF. Negli uomini,
ma non nelle donne, i valori plasmatici di MMP-9 sono risultati associati
ad aumenti delle dimensioni interne del ventricolo sinistro (LVEDD) e
dello spessore della parete dello stesso (LVWT). La correlazione MMP-9/LVEDD
è plausibile in quanto è nota l'interazione tra MMP-9 e
degradazione della matrice cardiaca, un effetto che promuove la dilatazione
ventricolare.
Invece il rapporto MMP-9/LVWT non appare così intuitivo perché
l'ipertrofia ventricolare sinistra concentrica (LVH) viene normalmente
associata ad un aumento di accumulo di collagene ed ad una minore degradazione
della matrice extracellulare.
Dai dati raccolti si può comunque affermare che esiste un legame
tra l'aumento dei livelli plasmatici di MMP-9 e numerosi aspetti del rimodellamento
del ventricolo sinistro e alcuni fattori di rischio vascolare. Ciò
significa allora che la relazione tra MMP-9 e dimensioni del ventricolo
sinistro, dopo correzione per i fattori di rischio cardiovascolari classici,
può rappresentare un marker per il rimodellamento della matrice
extracellulare cardiaca, almeno negli uomini.
Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche,
Università degli Studi di Milano
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