CONTRASTING EFFECTS OF ORAL VERSUS TRANSDERMAL ESTROGEN ON SERUM AMYLOID A (SAA) AND HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN-SAA IN POSTMENOPAUSAL WOMEN

Abbas A, Fadel PJ, Wang Z, Arbique D, Jialal I, Vongpatanasin W.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Oct;24(10):e164-7. Epub 2004 Jul 29.

ABSTRACT:
OBJECTIVES: Previous studies indicated that oral estrogen increased C-reactive protein by a first-pass hepatic effect. In this study, we determine whether the route of estrogen administration influences serum amyloid A (SAA), another acute-phase protein produced by the liver, and the SAA content of the high-density lipoprotein (HDL-SAA) in postmenopausal women.
METHODS AND RESULTS: In 29 postmenopausal women without coronary heart disease, we conducted a randomized crossover placebo-controlled study to compare effects of transdermal versus oral estrogen on SAA and HDL-SAA. SAA, apolipoprotein A-I, HDL, and HDL-SAA were measured before and after 8 weeks of transdermal estradiol (100 microg per day), oral-conjugated estrogens (0.625 mg per day), or placebo. We found that oral estrogen significantly increased levels of SAA, HDL, and HDL-SAA, whereas transdermal estrogen reduced both SAA and HDL-SAA but had no effect on HDL in the same women.
CONCLUSIONS: Oral estrogen increased SAA and altered HDL composition to contain a higher level of SAA by a first-pass hepatic mechanism. Because elevated SAA levels predict adverse prognosis in healthy postmenopausal women, and elevated HDL-SAA levels have been shown to interfere with HDL function, the route of administration may be an important consideration in minimizing side effects of estrogen replacement therapy on cardiovascular outcomes.

COMMENTO:
L'uso della terapia ormonale sostitutiva nelle donne in menopausa è andato incontro fin dall'inizio del suo utilizzo a continue revisioni critiche. Già negli anni '70 era stato segnalato il rischio connesso al carcinoma endometriale nelle donne non isterectomizzate e negli anni '90 il rischio aumentato di carcinoma mammario evidenziato dalla pubblicazione di una analisi di 51 studi epidemiologici (Lancet 1997; 350: 1047). Anche l'utilità della somministrazione della terapia ormonale sostitutiva per la prevenzione cardiovascolare, basata su considerazioni epidemiologiche e analisi di laboratorio, ha avuto una battuta di arresto con la pubblicazione degli studi HERS (JAMA, 1998; 280: 605) ed WHI (JAMA 2002; 288: 321) che non hanno evidenziato nessun beneficio sia nella prevenzione primaria che secondaria di malattia coronarica, mentre sono risultati aumentati il rischio di stroke e di tromboembolismo. L'ipotesi più accreditata per spiegare questi risultati è legata al maggiore effetto procoagulante della terapia ormonale soprattutto per quanto riguarda la componente progestinica. Inoltre è dimostrato che la terapia orale sostitutiva ha un differente effetto sui diversi markers infiammatori che possono svolgere un ruolo come fattori di rischio cardiovascolare.
In questo studio gli Autori hanno confrontato l'effetto degli estrogeni, somministrati per via orale e per via transdermica, sulla amiloide A sierica (SAA), una proteina acuta dell'infiammazione che è in grado di formare complessi con le HDL presenti nel plasma (HDL-SAA) alterandone le loro capacità antiaterogeniche, antiossidanti ed antiinfiammatorie.
Dopo otto settimana di terapia, nelle pazienti che assumevano gli estrogeni per via orale si è verificata un aumento significativo sia della SAA che dell'HDL-SAA rispettivamente del 20% e del 10% rispetto al placebo, mentre nelle pazienti che assumevano gli estrogeni per via transdermica le concentrazioni della SAA e dell'HDL-SAA si sono ridotti significativamente del 25% rispetto al placebo. Nel complesso le concentrazioni sieriche della SAA totale e dell'HDL-SAA durante la terapia transdermica sono risultate più basse del 35% rispetto alla terapia orale (p<0,01).
I risultati di questo studio sono sicuramente interessanti anche se la rilevanza clinica sul lungo termine dovrà essere determinata.
E' importante però sottolineare che anche questo studio dimostra come la modalità di somministrazione degli estrogeni sembri svolgere un ruolo importante nel determinismo degli effetti sulla variabili considerate. Già in passato era stato dimostrato come la terapia orale, a causa del passaggio attraverso il filtro epatico, poteva avere degli effetti differenti rispetto alla terapia per via transdermica. Sono noti infatti gli effetti della terapia estrogenica per via orale sulla riduzione del colesterolo totale ed LDL ed aumento del colesterolo HDL e sull'aumento dei fattori della coagulazione VII, IX,e X ed una riduzione della antitrombina III, effetti che non si osservavano con la assunzione per via transdermica. Il rischio di tromboembolismo venoso sembra essere infatti minore nei pazienti con la somministrazione degli estrogeni per via trandermica rispetto alla via orale (Lancet 2003; 362: 428). Anche uno dei più noti e studiati markers dell'infiammazione, la proteina C reattiva, è stato dimostrato non aumentare con la formulazione per via transdermica (J Am Coll Cardiol 2003: 41: 1358).
Questo può portare ad una rilettura dei risultati di studi clinici come l' HERS ed WHI in cui la terapia ormonale sostitutiva è stata somministrata per via orale, studi peraltro che sono già stati in passato criticati per quanto riguarda la estensibilità dei loro risultati all'intera popolazione in menopausa. Infatti i rischi ed i benefici di una terapia ormonale sostitutiva dovrebbero essere attentamente valutati per la singola paziente tenendo in considerazione anche come il tipo, la dose e le modalità di somministrazione possono modificare o annullare gli eventuali effetti benefici.

Adriana Branchi - Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano, Ospedale Maggiore IRCCS, Milano