CONTRASTING
EFFECTS OF ORAL VERSUS TRANSDERMAL ESTROGEN ON SERUM AMYLOID A (SAA) AND
HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN-SAA IN POSTMENOPAUSAL WOMEN
Abbas A, Fadel
PJ, Wang Z, Arbique D, Jialal I, Vongpatanasin W.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Oct;24(10):e164-7. Epub 2004 Jul 29.
ABSTRACT:
OBJECTIVES: Previous studies indicated that oral estrogen
increased C-reactive protein by a first-pass hepatic effect. In this study,
we determine whether the route of estrogen administration influences serum
amyloid A (SAA), another acute-phase protein produced by the liver, and
the SAA content of the high-density lipoprotein (HDL-SAA) in postmenopausal
women.
METHODS AND RESULTS: In 29 postmenopausal women without coronary
heart disease, we conducted a randomized crossover placebo-controlled
study to compare effects of transdermal versus oral estrogen on SAA and
HDL-SAA. SAA, apolipoprotein A-I, HDL, and HDL-SAA were measured before
and after 8 weeks of transdermal estradiol (100 microg per day), oral-conjugated
estrogens (0.625 mg per day), or placebo. We found that oral estrogen
significantly increased levels of SAA, HDL, and HDL-SAA, whereas transdermal
estrogen reduced both SAA and HDL-SAA but had no effect on HDL in the
same women.
CONCLUSIONS: Oral estrogen increased SAA and altered HDL composition
to contain a higher level of SAA by a first-pass hepatic mechanism. Because
elevated SAA levels predict adverse prognosis in healthy postmenopausal
women, and elevated HDL-SAA levels have been shown to interfere with HDL
function, the route of administration may be an important consideration
in minimizing side effects of estrogen replacement therapy on cardiovascular
outcomes.
COMMENTO:
L'uso della terapia ormonale sostitutiva nelle donne in menopausa
è andato incontro fin dall'inizio del suo utilizzo a continue revisioni
critiche. Già negli anni '70 era stato segnalato il rischio connesso
al carcinoma endometriale nelle donne non isterectomizzate e negli anni
'90 il rischio aumentato di carcinoma mammario evidenziato dalla pubblicazione
di una analisi di 51 studi epidemiologici (Lancet 1997; 350: 1047). Anche
l'utilità della somministrazione della terapia ormonale sostitutiva
per la prevenzione cardiovascolare, basata su considerazioni epidemiologiche
e analisi di laboratorio, ha avuto una battuta di arresto con la pubblicazione
degli studi HERS (JAMA, 1998; 280: 605) ed WHI (JAMA 2002; 288: 321) che
non hanno evidenziato nessun beneficio sia nella prevenzione primaria
che secondaria di malattia coronarica, mentre sono risultati aumentati
il rischio di stroke e di tromboembolismo. L'ipotesi più accreditata
per spiegare questi risultati è legata al maggiore effetto procoagulante
della terapia ormonale soprattutto per quanto riguarda la componente progestinica.
Inoltre è dimostrato che la terapia orale sostitutiva ha un differente
effetto sui diversi markers infiammatori che possono svolgere un ruolo
come fattori di rischio cardiovascolare.
In questo studio gli Autori hanno confrontato l'effetto degli estrogeni,
somministrati per via orale e per via transdermica, sulla amiloide A sierica
(SAA), una proteina acuta dell'infiammazione che è in grado di
formare complessi con le HDL presenti nel plasma (HDL-SAA) alterandone
le loro capacità antiaterogeniche, antiossidanti ed antiinfiammatorie.
Dopo otto settimana di terapia, nelle pazienti che assumevano gli estrogeni
per via orale si è verificata un aumento significativo sia della
SAA che dell'HDL-SAA rispettivamente del 20% e del 10% rispetto al placebo,
mentre nelle pazienti che assumevano gli estrogeni per via transdermica
le concentrazioni della SAA e dell'HDL-SAA si sono ridotti significativamente
del 25% rispetto al placebo. Nel complesso le concentrazioni sieriche
della SAA totale e dell'HDL-SAA durante la terapia transdermica sono risultate
più basse del 35% rispetto alla terapia orale (p<0,01).
I risultati di questo studio sono sicuramente interessanti anche se la
rilevanza clinica sul lungo termine dovrà essere determinata.
E' importante però sottolineare che anche questo studio dimostra
come la modalità di somministrazione degli estrogeni sembri svolgere
un ruolo importante nel determinismo degli effetti sulla variabili considerate.
Già in passato era stato dimostrato come la terapia orale, a causa
del passaggio attraverso il filtro epatico, poteva avere degli effetti
differenti rispetto alla terapia per via transdermica. Sono noti infatti
gli effetti della terapia estrogenica per via orale sulla riduzione del
colesterolo totale ed LDL ed aumento del colesterolo HDL e sull'aumento
dei fattori della coagulazione VII, IX,e X ed una riduzione della antitrombina
III, effetti che non si osservavano con la assunzione per via transdermica.
Il rischio di tromboembolismo venoso sembra essere infatti minore nei
pazienti con la somministrazione degli estrogeni per via trandermica rispetto
alla via orale (Lancet 2003; 362: 428). Anche uno dei più noti
e studiati markers dell'infiammazione, la proteina C reattiva, è
stato dimostrato non aumentare con la formulazione per via transdermica
(J Am Coll Cardiol 2003: 41: 1358).
Questo può portare ad una rilettura dei risultati di studi clinici
come l' HERS ed WHI in cui la terapia ormonale sostitutiva è stata
somministrata per via orale, studi peraltro che sono già stati
in passato criticati per quanto riguarda la estensibilità dei loro
risultati all'intera popolazione in menopausa. Infatti i rischi ed i benefici
di una terapia ormonale sostitutiva dovrebbero essere attentamente valutati
per la singola paziente tenendo in considerazione anche come il tipo,
la dose e le modalità di somministrazione possono modificare o
annullare gli eventuali effetti benefici.
Adriana Branchi
- Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano,
Ospedale Maggiore IRCCS, Milano
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