ANTIOXIDANT
EFFECTS OF STATINS VIA S-NITROSYLATION AND ACTIVATION OF THIOREDOXIN IN
ENDOTHELIAL CELLS: A NOVEL VASCULOPROTECTIVE FUNCTION OF STATINS
Haendeler J, Hoffmann
J, Zeiher AM, Dimmeler S.
Circulation. 2004 Aug 17;110(7):856-61
RIASSUNTO:
BACKGROUND:
HMG-CoA reductase inhibitors (statins) are lipid-lowering drugs that also
exert pleiotropic vasculoprotective effects via activation of the endothelial
NO synthesis. NO induces S-nitrosylation of target proteins. S-Nitrosylation
of the antioxidant enzyme thioredoxin was recently shown to enhance its
activity, thereby reducing intracellular reactive oxygen species. Therefore,
we investigated whether statins may exert an antioxidant activity in endothelial
cells via S-nitrosylation of thioredoxin.
METHODS AND RESULTS: Statins dose- and time-dependently increased
the overall level of S-nitrosylated proteins in endothelial cells (atorvastatin
0.1 micromol/L, 206+/-30% increase; simvastatin 1 micromol/L, 214+/-19%
increase; mevastatin 1 micromol/L, 191+/-10% increase). The increased
S-nitrosylation was blocked by an NO-synthase inhibitor and mevalonate.
Moreover, S-nitrosylation of thioredoxin was also significantly augmented
after atorvastatin treatment. The atorvastatin-mediated increase in S-nitrosylation
was associated with an enhanced enzymatic activity of thioredoxin (atorvastatin,
157+/-9% increase). This resulted in a significant reduction of intracellular
reactive oxygen species within the endothelial cells. In contrast, in
endothelial cells overexpressing a thioredoxin construct in which the
S-nitrosylation acceptor amino acid cysteine 69 was replaced by serine
[TRX(C69S)], atorvastatin did not activate the redox-regulatory activity
of thioredoxin. Moreover, overexpression of the non-nitrosylatable thioredoxin
TRX(C69S) abolished atorvastatin-mediated reduction of reactive oxygen
species.
CONCLUSIONS: Here, we demonstrate a novel antioxidant mechanism
by which statins reduce reactive oxygen species in endothelial cells.
Statin-mediated S-nitrosylation of thioredoxin enhanced the enzymatic
activity of thioredoxin, resulting in a significant reduction in intracellular
reactive oxygen species.a.
COMMENTO:
Numerosi studi sperimentali suggeriscono che gli effetti benefici
delle statine sono la conseguenza non solo di un miglioramento del profilo
lipidico ma anche di un effetto vasculoprotettivo. Numerosi geni sono
stati identificati come geni bersaglio delle statine ed in particolare
è risulato fondamentale il ruolo di questi farmaci nel modulare
l'enzima ossido nitrico sintasi endoteliale, resposabile della produzione
di ossido nitrico, un fattore con importanti attività vasodilatatorie.
Anche la modulazione dello stress ossidativo, della produzione di radicali
liberi e dell'ossidazione delle lipoproteine a bassa densità rappresentano
degli importanti target dell'attività delle statine, suggerendo
anche un importante effetto antiossidante di questa classe di molecole.
All'interno di questa area di ricerca si pone l'elegante lavoro di Haendeler
e colleghi.
Per difendersi dallo stress ossidativo le cellule posseggono numerosi
enzimi antiossidanti, compresi la superossidodismutasi, la catalasi e
il sistema della tioredoxina che aiutano a mantenere controllati i livelli
di radicali liberi dell'ossigeno intracellulari. In particolare il sistema
della tioredoxina è costitutito da due ossidoreduttasi, tioredoxina-1
(TRX) e tioredoxina reduttasi. La TRX è in grado di legare direttamente
i radicali liberi dell'ossigeno favorendone la metabolizzazione. L'attività
anti-ossidante è mediata dalle cisteine in posizione 32 e 35, tuttavia
è stato ossevato che altre cisteine in posizione 62, 69 e 73 sono
importanti per l'attività dell'enzima. Inparticolare sembra che
il legame covalente reversibile dell'ossido nitrico al residuo SH della
cisteina (reazione nota come S-nitrosilazione) sia necessario per l'attività
ossidoriduttiva della TRX. Gli autori hanno pertanto voluto studiare se
le statine potessero modulare il contenuto di molecole S-nitrosilate a
livello endoteliale con particolare attenzione alla TRX.
I risultati del lavoro mostrano che le statine aumentano la S-nitrosilazione
a livello della cisteina 69 della TRX, questo aumento è accompagnato
da un aumento dell'attività antiossidante della TRX e da una diminuzione
della produzione intracellulare di radicali liberi.
I dati di questo lavoro suggeriscono pertanto un nuovo meccanismo antiossidante
attraverso il quale le statine riducono la produzione di radicali liberi
dell'ossigeno nelle cellule endoteliali. La S-nitrosilazione della TRX
mediata dalle statine aumenta l'antività antiossidante dell'enzima
suggerendo un meccanismo protettivo a livello endoteliale che potrebbe
rivelarsi imporante anche per altre cellule della parete vasale.
Danilo Norata,
Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano
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