NO ASSOCIATION BETWEEN PLASMA LEVELS OF PLANT STEROLS AND ATHEROSCLEROSIS IN MICE AND MEN
I LIVELLI PLASMATICI DI FITOSTEROLI NON SONO ASSOCIATI AD ATEROSCLEROSI NELL'UOMO ED IN MODELLI ANIMALI

Wilund KR, Yu L, Xu F, Vega GL, Grundy SM, Cohen JC, Hobbs HH
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Dec;24(12):2326-32. Epub 2004 Dec

RIASSUNTO:
OBJECTIVE: Sitosterolemia is characterized by elevated plasma levels of plant sterols, hypercholesterolemia and premature coronary heart disease (CHD). CHD develops in some subjects with sitosterolemia, despite having normal plasma cholesterol levels, suggesting that high circulating levels of plant sterols may be atherogenic. We tested whether elevated plasma levels of plant sterols (sitosterol and campesterol) were associated with atherosclerosis in genetically modified mice and in middle-aged men and women.
METHODS AND RESULTS: Wild-type and hypercholesterolemic female mice with >20-fold higher plasma levels of plant sterols because of inactivation of the ATP-binding cassette (ABC) half transporters G5 and G8 (G5G8-/-mice) were fed chow or Western diets for 7 months. No significant differences in aortic lesion area were found when the sitosterolemic mice were compared with littermate controls. To determine whether plasma levels of plant sterols were associated with coronary atherosclerosis in humans, the relationship between plasma plant sterols and coronary calcium (detected by electron beam computer tomography) was examined in 2542 subjects aged 30 to 67 years. Plasma levels of cholesterol, but not sitosterol or campesterol, were significantly higher in subjects with coronary calcium.
CONCLUSIONS: The results of this study do not support an association between elevated plasma levels of plant sterols and atherosclerosis.

COMMENTO:
Le due classi principali di steroli introdotti con la dieta derivano da fonti animali (colesterolo) e vegetali (fitosteroli). I due principali fitosteroli (sitosterolo e campesterolo) si differenziano dal colesterolo solo per la presenza di un gruppo etilico o metilico legato al carbonio 24 dello scheletro del colesterolo. Nonostante queste picole differenze, il destino di queste due categolrie di steroli è completamente differente. Come è noto la maggior parte del colesterolo introdotto con la dieta viene incorporato nei chilomicroni e veicolato nel plasma, mentre solo il 5% dei sitosteroli viene assorbito e la maggior parte viene poi attraverso il fegato veicolato nella bile. Il risultato finale è che meno dell'1% degli steroli circolanti è costituito da sitosteroli. Esiste tuttavia una patologia autosomica recessiva nota come sitosterolemia in cui i soggetti mostrano livelli di fitosteroli di almeno 50 volte superiori alla norma, sviluppo di xantomi tendinei e aterosclerosi coronarica prematura. La causa di questa patologia è legata a delle mutazioni in due trasportatori di membrana ATP dipendenti (ABCG5 o ABCG8) coinvolti nel trasporto dei fitosteroli dalle cellule epatiche alla bile. In alcuni pazienti affetti da sitosterolemia, la comparsa di aterosclerosi coronarica si osserva anche in presenza di valori normali di colesterolo plasmatico, suggerendo la possibilità che i fitosteroli possano promuove l'aterogenesi. Per rispondere a questo quesito gli autori del lavoro hanno valutato la presenza di aterosclerosi in topi knock out per i geni che codificano ABCG5/G8. (G5/G8 -/-) (questi topi presentano valori di fitosteroli plasmatici da 30 a 100 volte maggiori dei loro controlli) e in topi proni all'aterosclerosi (LDLR -/-) privi del gene per ABCG5/G8 (LDLR -/-; G5/G8 -/-). I dati hanno mostrato che nonostante l'aumento drammatico dei livelli plasmatici di fitosteroli, non si osserva aterosclerosi nelle aorte dei topi G5/G8 -/-, mentre dopo 7 mesi di dieta l'aterosclerosi che si osserva nei topi doppi KO (LDLR -/-; G5/G8 -/-) è sovrapponibile a quella osservata nei topi LDLR -/-. I risultati suggeriscono quindi che l'aumento dei livelli plasmatici di sitosteroli nel plasma non si associa ad aterosclerosi nei topi. Per validare questi risultati anche nell'uomo gli autori hanno investigato se esistesse una correlazione tra i livelli di sitosteroli plasmatici e l'aterosclerosi coronarica in 2542 soggetti di età compresa tra 30 e 67 anni che partecipano al Dallas Heart Study. Nessuna correlazione tra i livelli plasmatici di sitosterolo o campesterolo con la presenza di calcio nelle arterie coronariche è stata osservata.
I risultati di questo lavoro in contrasto con quanto precedentemente osservato mostrano che l'aumento dei fitosteroli plasmatici non si associa ad un aumento dei livelli di aterosclerosi. Va inoltre ricordato che la somministrazione di fitosteroli in altri modelli animali come i topi Apo E -/- o i conigli New Zealand previene la formazione di lesione, attraverso la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo. Questi dati insieme con i risultati del lavoro di Wilund e colleghi suggeriscono che un aumento dei livelli di fitosteroli assunti attraverso la dieta non causa un aumento del rischio di aterosclerosi in soggeti normocolesterolemici e in soggetti ipercolesterolemici.

Danilo Norata, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano