EFFECT OF ANTIHYPERTENSIVE AGENTS ON CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS WITH CORONARY DISEASE AND NORMAL BLOOD PRESSURE. THE CAMELOT STUDY: A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL

Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ; CAMELOT Investigators.
JAMA. 2004 Nov 10;292(18):2217-25

ABSTRACT:
CONTEXT: The effect of antihypertensive drugs on cardiovascular events in patients with coronary artery disease (CAD) and normal blood pressure remains uncertain.
OBJECTIVE: To compare the effects of amlodipine or enalapril vs placebo on cardiovascular events in patients with CAD.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Double-blind, randomized, multicenter, 24-month trial (enrollment April 1999-April 2002) comparing amlodipine or enalapril with placebo in 1991 patients with angiographically documented CAD (>20% stenosis by coronary angiography) and diastolic blood pressure <100 mm Hg. A substudy of 274 patients measured atherosclerosis progression by intravascular ultrasound (IVUS).
INTERVENTIONS: Patients were randomized to receive amlodipine, 10 mg; enalapril, 20 mg; or placebo. IVUS was performed at baseline and study completion.
MAIN OUTCOME MEASURES: The primary efficacy parameter was incidence of cardiovascular events for amlodipine vs placebo. Other outcomes included comparisons of amlodipine vs enalapril and enalapril vs placebo. Events included cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, resuscitated cardiac arrest, coronary revascularization, hospitalization for angina pectoris, hospitalization for congestive heart failure, fatal or nonfatal stroke or transient ischemic attack, and new diagnosis of peripheral vascular disease. The IVUS end point was change in percent atheroma volume.
RESULTS: Baseline blood pressure averaged 129/78 mm Hg for all patients; it increased by 0.7/0.6 mm Hg in the placebo group and decreased by 4.8/2.5 mm Hg and 4.9/2.4 mm Hg in the amlodipine and enalapril groups, respectively (P<.001 for both vs placebo). Cardiovascular events occurred in 151 (23.1%) placebo-treated patients, in 110 (16.6%) amlodipine-treated patients (hazard ratio [HR], 0.69; 95% CI, 0.54-0.88 [P = .003]), and in 136 (20.2%) enalapril-treated patients (HR, 0.85; 95% CI, 0.67-1.07 [P = .16]. Primary end point comparison for enalapril vs amlodipine was not significant (HR, 0.81; 95% CI, 0.63-1.04 [P = .10]). The IVUS substudy showed a trend toward less progression of atherosclerosis in the amlodipine group vs placebo (P = .12), with significantly less progression in the subgroup with systolic blood pressures greater than the mean (P = .02). Compared with baseline, IVUS showed progression in the placebo group (P<.001), a trend toward progression in the enalapril group (P = .08), and no progression in the amlodipine group (P = .31). For the amlodipine group, correlation between blood pressure reduction and progression was r = 0.19, P = .07.
CONCLUSIONS: Administration of amlodipine to patients with CAD and normal blood pressure resulted in reduced adverse cardiovascular events. Directionally similar, but smaller and nonsignificant, treatment effects were observed with enalapril. For amlodipine, IVUS showed evidence of slowing of atherosclerosis progression.O

COMMENTO:
Diversi recenti studi clinici hanno dimostrato i benefici per i pazienti affetti da cardiopatia ischemica con pressione normale o solo moderatamente aumentata, trattati con ACE inibitori (Studio HOPE con ramipril, Studio EUROPA con perindopril) o calcioantagonisti (Studio PREVENT con amlodipina). CAMELOT è il primo studio randomizzato e controllato che ha valutato gli effetti di due farmaci di classe diversa (un ACE inibitore ed un calcioantagonista), paragonandoli tra loro e con placebo, sugli eventi cardiovascolari in soggetti normotesi con cardiopatia ischemica.
In questo studio, amlodipina ha ridotto gli eventi cardiocerebrovascolari in modo significativo rispetto a placebo (-31%). Enalapril, pur riducendo anch'esso gli eventi clinici rispetto al placebo (-15%) non è riuscito a dimostrare un effetto statisticamente significativo. In più, amlodipina ha ridotto la progressione dell'aterosclerosi coronarica, valutata con tecnica ultrasonografica intravascolare. Entrambi i farmaci hanno indotto una riduzione pressoria sostanzialmente sovrapponibile e pari a circa 5 mmHg per la sistolica ed a 2,5 mmHg per la diastolica. Tuttavia, data la diversa emivita dei due farmaci (50 ore per amlodipina, 11 ore per enalapril) nella valutazione dell'effetto ipotensivo sono state probabilmente sottovalutate le variazioni della pressione arteriosa nelle ore della notte e del mattino presto, periodo notoriamente critico per gli eventi cardiocerebrovascolari. Nel CAMELOT, l'end point composito principale includeva eventi in cui il vantaggio di amlodipina poteva anche essere spiegato con le sue note proprietà antiischemiche (ridotta necessità di rivascolarizzazione e di ospedalizzazione per angina). Sugli end points più "hard", come mortalità per tutte le cause, infarto miocardico e stroke non fatali, amlodipina ed enalapril hanno avuto effetti sovrapponibili. Il rallentamento della progressione dell'aterosclerosi è risultato significativo con amlodipina solo nei soggetti con pressione sistolica più alta della media e non nei normotesi. Come in altri recenti e più ampi studi è difficile non pensare che il grosso dell'effetto di prevenzione degli eventi sia legato alla riduzione pressoria, piuttosto che ad un'azione farmacospecifica. ALLHAT ha fornito infatti risultati sovrapponibili sugli end points principali per diuretico, ACE inibitore e calcioantagonista. VALUE ha evidenziato che il sartanico ha ridotto meno gli eventi clinici rispetto al calcioantagonista ma ha anche determinato una minore riduzione della pressione arteriosa nelle fasi iniziali dello studio. Per quanto riguarda gli studi HOPE ed EUROPA, questi non avevano un braccio con un antiipertensivo diverso dall'ACE inibitore, per cui sussistono molti dubbi su un effetto positivo del farmaco (azione cosiddetta pleiotropica) che vada oltre la riduzione della pressione arteriosa.
I dati del CAMELOT ribadiscono ulteriormente il concetto che per la pressione arteriosa non esista una soglia patologica definita: siamo piuttosto di fronte ad un continuum, come dimostrano le curve degli eventi cardiocerebrovascolari sotto la soglia comunemente indicata dalle linee guida internazionali. Si sarebbe quindi portati a sostenere che "lower targets appear to be better". Ma nel caso della pressione arteriosa, a differenza di quanto accade per la colesterolemia, la questione è più complessa. Il soggetto con cardiopatia ischemica ha spesso una pressione sistolica elevata ed una diastolica ridotta per l'aumentata rigidità arteriosa, ma la perfusione miocardica è dipendente soprattutto dalla pressione diastolica. Abbassare troppo la pressione diastolica può compromettere l'irrorazione miocardica e scatenare un evento ischemico, anche se l'azione ipotensiva è accompagnata da una riduzione della progressione dell'aterosclerosi coronarica. E' questa è una specificità da tenere ben presente nel trattamento antiipertensivo del cardiopatico ischemico.

Pietro Grechi - Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini, Garbagnate Milanese