EFFECT
OF ANTIHYPERTENSIVE AGENTS ON CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS WITH CORONARY
DISEASE AND NORMAL BLOOD PRESSURE. THE CAMELOT STUDY: A RANDOMIZED CONTROLLED
TRIAL
Nissen SE, Tuzcu
EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf
E, Topol EJ; CAMELOT Investigators.
JAMA. 2004 Nov 10;292(18):2217-25
ABSTRACT:
CONTEXT: The effect of antihypertensive
drugs on cardiovascular events in patients with coronary artery disease
(CAD) and normal blood pressure remains uncertain.
OBJECTIVE: To compare the effects of amlodipine or enalapril vs
placebo on cardiovascular events in patients with CAD.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Double-blind, randomized, multicenter,
24-month trial (enrollment April 1999-April 2002) comparing amlodipine
or enalapril with placebo in 1991 patients with angiographically documented
CAD (>20% stenosis by coronary angiography) and diastolic blood pressure
<100 mm Hg. A substudy of 274 patients measured atherosclerosis progression
by intravascular ultrasound (IVUS).
INTERVENTIONS: Patients were randomized to receive amlodipine,
10 mg; enalapril, 20 mg; or placebo. IVUS was performed at baseline and
study completion.
MAIN OUTCOME MEASURES: The primary efficacy parameter was incidence
of cardiovascular events for amlodipine vs placebo. Other outcomes included
comparisons of amlodipine vs enalapril and enalapril vs placebo. Events
included cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, resuscitated
cardiac arrest, coronary revascularization, hospitalization for angina
pectoris, hospitalization for congestive heart failure, fatal or nonfatal
stroke or transient ischemic attack, and new diagnosis of peripheral vascular
disease. The IVUS end point was change in percent atheroma volume.
RESULTS: Baseline blood pressure averaged 129/78 mm Hg for all
patients; it increased by 0.7/0.6 mm Hg in the placebo group and decreased
by 4.8/2.5 mm Hg and 4.9/2.4 mm Hg in the amlodipine and enalapril groups,
respectively (P<.001 for both vs placebo). Cardiovascular events occurred
in 151 (23.1%) placebo-treated patients, in 110 (16.6%) amlodipine-treated
patients (hazard ratio [HR], 0.69; 95% CI, 0.54-0.88 [P = .003]), and
in 136 (20.2%) enalapril-treated patients (HR, 0.85; 95% CI, 0.67-1.07
[P = .16]. Primary end point comparison for enalapril vs amlodipine was
not significant (HR, 0.81; 95% CI, 0.63-1.04 [P = .10]). The IVUS substudy
showed a trend toward less progression of atherosclerosis in the amlodipine
group vs placebo (P = .12), with significantly less progression in the
subgroup with systolic blood pressures greater than the mean (P = .02).
Compared with baseline, IVUS showed progression in the placebo group (P<.001),
a trend toward progression in the enalapril group (P = .08), and no progression
in the amlodipine group (P = .31). For the amlodipine group, correlation
between blood pressure reduction and progression was r = 0.19, P = .07.
CONCLUSIONS: Administration of amlodipine to patients with CAD
and normal blood pressure resulted in reduced adverse cardiovascular events.
Directionally similar, but smaller and nonsignificant, treatment effects
were observed with enalapril. For amlodipine, IVUS showed evidence of
slowing of atherosclerosis progression.O
COMMENTO:
Diversi
recenti studi clinici hanno dimostrato i benefici per i pazienti affetti
da cardiopatia ischemica con pressione normale o solo moderatamente aumentata,
trattati con ACE inibitori (Studio HOPE con ramipril, Studio EUROPA con
perindopril) o calcioantagonisti (Studio PREVENT con amlodipina). CAMELOT
è il primo studio randomizzato e controllato che ha valutato gli
effetti di due farmaci di classe diversa (un ACE inibitore ed un calcioantagonista),
paragonandoli tra loro e con placebo, sugli eventi cardiovascolari in
soggetti normotesi con cardiopatia ischemica.
In questo studio, amlodipina ha ridotto gli eventi cardiocerebrovascolari
in modo significativo rispetto a placebo (-31%). Enalapril, pur riducendo
anch'esso gli eventi clinici rispetto al placebo (-15%) non è riuscito
a dimostrare un effetto statisticamente significativo. In più,
amlodipina ha ridotto la progressione dell'aterosclerosi coronarica, valutata
con tecnica ultrasonografica intravascolare. Entrambi i farmaci hanno
indotto una riduzione pressoria sostanzialmente sovrapponibile e pari
a circa 5 mmHg per la sistolica ed a 2,5 mmHg per la diastolica. Tuttavia,
data la diversa emivita dei due farmaci (50 ore per amlodipina, 11 ore
per enalapril) nella valutazione dell'effetto ipotensivo sono state probabilmente
sottovalutate le variazioni della pressione arteriosa nelle ore della
notte e del mattino presto, periodo notoriamente critico per gli eventi
cardiocerebrovascolari. Nel CAMELOT, l'end point composito principale
includeva eventi in cui il vantaggio di amlodipina poteva anche essere
spiegato con le sue note proprietà antiischemiche (ridotta necessità
di rivascolarizzazione e di ospedalizzazione per angina). Sugli end points
più "hard", come mortalità per tutte le cause,
infarto miocardico e stroke non fatali, amlodipina ed enalapril hanno
avuto effetti sovrapponibili. Il rallentamento della progressione dell'aterosclerosi
è risultato significativo con amlodipina solo nei soggetti con
pressione sistolica più alta della media e non nei normotesi. Come
in altri recenti e più ampi studi è difficile non pensare
che il grosso dell'effetto di prevenzione degli eventi sia legato alla
riduzione pressoria, piuttosto che ad un'azione farmacospecifica. ALLHAT
ha fornito infatti risultati sovrapponibili sugli end points principali
per diuretico, ACE inibitore e calcioantagonista. VALUE ha evidenziato
che il sartanico ha ridotto meno gli eventi clinici rispetto al calcioantagonista
ma ha anche determinato una minore riduzione della pressione arteriosa
nelle fasi iniziali dello studio. Per quanto riguarda gli studi HOPE ed
EUROPA, questi non avevano un braccio con un antiipertensivo diverso dall'ACE
inibitore, per cui sussistono molti dubbi su un effetto positivo del farmaco
(azione cosiddetta pleiotropica) che vada oltre la riduzione della pressione
arteriosa.
I dati del CAMELOT ribadiscono ulteriormente il concetto che per la pressione
arteriosa non esista una soglia patologica definita: siamo piuttosto di
fronte ad un continuum, come dimostrano le curve degli eventi cardiocerebrovascolari
sotto la soglia comunemente indicata dalle linee guida internazionali.
Si sarebbe quindi portati a sostenere che "lower targets appear to
be better". Ma nel caso della pressione arteriosa, a differenza di
quanto accade per la colesterolemia, la questione è più
complessa. Il soggetto con cardiopatia ischemica ha spesso una pressione
sistolica elevata ed una diastolica ridotta per l'aumentata rigidità
arteriosa, ma la perfusione miocardica è dipendente soprattutto
dalla pressione diastolica. Abbassare troppo la pressione diastolica può
compromettere l'irrorazione miocardica e scatenare un evento ischemico,
anche se l'azione ipotensiva è accompagnata da una riduzione della
progressione dell'aterosclerosi coronarica. E' questa è una specificità
da tenere ben presente nel trattamento antiipertensivo del cardiopatico
ischemico.
Pietro Grechi - Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini,
Garbagnate Milanese
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