STATIN-INDUCED CHOLESTEROL LOWERING AND PLAQUE REGRESSION AFTER 6 MONTHS OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING-MONITORED THERAPY

Lima JA, Desai MY, Steen H, Warren WP, Gautam S, Lai S.
Circulation. 2004 Oct 19;110(16):2336-41

RIASSUNTO:
BACKGROUND: Statin therapy reduces adverse outcomes, with a minimal decrease in vessel stenosis. Magnetic resonance imaging (MRI) noninvasively detects atherosclerotic plaque (AP) reduction. We hypothesized that statin-induced AP regression can be monitored by MRI and detected earlier than previously reported and is significantly associated with its lipid-lowering effect.
METHODS AND RESULTS: APs in thoracic aorta were measured by combined surface/transesophageal MRI in 27 patients (treated with simvastatin 20 to 80 mg daily) before and after 6 months of therapy. AP volume and luminal dimensions were measured from 6 cross sections used to construct a 2.4-cm 3D volume of the aorta that included plaque and lumen. Method reproducibility was studied in 10 patients imaged twice, 1 week apart. AP volume was reduced from 3.3+/-0.1.4 to 2.9+/-1.4 cm3 at 6 months (P<0.02), whereas luminal volume increase was less accentuated (from 12.0+/-3.9 to 12.2+/-3.7 cm3, P<0.06). LDL cholesterol decreased by 23% (from 125+/-32 to 97+/-27 mg/dL, P<0.05) in 6 months. AP regression (plaque volume/area reduction) was significantly related to LDL cholesterol reduction (P<0.02 and P<0.005, respectively), and luminal volume increase was inversely related to LDL cholesterol reduction (P<0.04). Plaque volume measurement was highly reproducible (intraclass correlation R=0.98 and variability=4.8%). Intraobserver (0.91) and interobserver (0.81) concordances were documented for plaque volume assessment.
CONCLUSIONS: AP regression and reverse remodeling can be detected accurately by MRI 6 months after statin therapy initiation, and it is strongly associated with LDL cholesterol reduction.

COMMENTO:
L'aterosclerosi rimane la principale causa di morte nelle società industrializzate e la sua incidenza è destinata ad aumentare nelle prossime due decadi. I benefici legati all'impiego di statine nella cura dell'aterosclerosi sono già stati dimostrati chiaramente in numerosi studi clinici. In particolare le statine riducono dal 30% al 40% i livelli di colesterolo LDL, traducendosi in una diminuzione del numero di decessi dal 25% al 30%. Tuttavia il miglioramento delle condizioni cliniche non risulta proporzionale ad una riduzione parallela dei fenomeni di stenosi dei grossi vasi sanguigni. Questa apparente discrepanza è ben spiegata dai risultati di alcuni studi che documentano come la regressione della placca sia accompagnata da una ridotta alterazione della stenosi luminale in seguito ad un rimodellamento reversibile del vaso. Sebbene la regressione della placca sia considerata l'aspetto più significativo dei benefici clinici indotti dalle statine in prevenzione primaria e secondaria, i meccanismi biochimici ed il tempo necessario non sono stati ancora completamente chiariti. La visualizzazione diretta delle placche aterosclerotiche mediante tecniche di immagine rappresenta una possibilità per cercare di comprendere la patofisiologia della regressione delle placche in seguito a terapia lipolipemizzante. I dati però di alcuni trial clinici in cui è stata effettuata una valutazione della carotide e di altri grossi vasi mediante ecografie e risonanze magnetiche suggeriscono che tale beneficio diventa visibile solo dopo il primo anno di trattamento con statine. Invece studi patologici hanno documentato modifiche nella composizione della placca già dopo tre mesi l'inizio della terapia lipolipemizzante.
Più recentemente in un piccolo lavoro in cui è stata impiegata l'apolipoproteina A-I Milano per alzare i livelli di colesterolo HDL, è stata osservata una regressione della placca mediante ultrasuoni intravascolari dopo sole 6 settimane di assunzione di statine. Questi risultati cambiano l'attuale idea di aterosclerosi come di un processo cronico che evolve lentamente e che richiede una prolungata terapia lipolipemizzante per regredire. Essi permettono anche di migliorare la comprensione del meccanismo che sta alla base della regressione della placca aterosclerotica indotta dalle statine, dovuta non soltanto alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL e/o colesterolo HDL, ma osservabile anche con terapie che non influenzano direttamente i valori dei lipidi plasmatici. Alla luce di queste valutazioni, alcuni ricercatori hanno avanzato la possibilità di monitorare clinicamente l'azione delle statine sulla placca aterosclerotica combinando la risonanza magnetica transesofagea (TEMRI) con quella di superficie, nell'ambito di uno studio prospettico. Il lavoro ha coinvolto 27 soggetti (età media 69 anni, 77% di sesso maschile, 90% di razza bianca) con aterosclerosi documentata in almeno un compartimento vascolare, trattati con simvastatina (da 20 ad 80 mg) e monitorati per 6 mesi dopo l'inizio della terapia. I risultati osservati sono schematizzati nelle tabelle di seguito:

Questi dati dimostrano che la regressione della placca aterosclerotica è osservabile fin dal sesto mese di trattamento con simvastatina.
I ricercatori hanno poi condotto un'ulteriore analisi di regressione multipla per stabilire se queste alterazioni della placca e del vaso interessato siano correlate al grado di variazione dei livelli lipidici stimate nello stesso periodo.
La regressione della placca e il rimodellamento del vaso presentano una correlazione significativa con le variazioni di livelli di colesterolo LDL, dopo correzione per età, sesso, storia familiare, presenza di malattia coronarica, diabete e valori ematici di trigliceridi e di colesterolo HDL. La regressione della placca, misurata in termini di riduzione del volume della placca o dell'area della placca, risulta direttamente proporzionale alla diminuzione dei livelli di colesterolo LDL (coefficienti di regressione 7,07 [95% IC, 1,3-12,9] e 0,41 [95% IC, 0,13-0,69] rispettivamente; P<0,02 e P<0,005 rispettivamente). Il contemporaneo aumento nel volume del lume vascolare è invece inversamente proporzionale alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL (coefficiente di regressione 70,6 [95% IC, 3,3-137,9], P<0,04), mentre per l'area del lume, la correlazione è risultata al limite dello statisticamente significativo (coefficiente di regressione 2,9 [95% IC, 0,5-6,38], P<0,10).
Questo studio clinico prospettico dimostra dunque come la regressione della placca aterosclerotica provocata dalle statine già dopo sei mesi di terapia, sia direttamente correlata ai livelli di colesterolo LDL e inversamente proporzionale al rimodellamento del vaso interessato. Sono tuttavia necessarie ulteriori indagini per valutare se la riduzione indotta da statine possa verificarsi in tempi più brevi (meno di sei mesi), in relazione alla dose di farmaco somministrato e allo stato di avanzamento del processo aterosclerotico.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano