SERUM
LEVELS OF THIOBARBITURIC ACID REACTIVE SUBSTANCES PREDICT CARDIOVASCULAR
EVENTS IN PATIENTS WITH STABLE CORONARY ARTERY DISEASE: A LONGITUDINAL
ANALYSIS OF THE PREVENT STUDY
Walter MF, Jacob
RF, Jeffers B, Ghadanfar MM, Preston GM, Buch J, Mason RP; PREVENT study.
J Am Coll Cardiol. 2004 Nov 16;44(10):1996-2002
ABSTRACT:
OBJECTIVES: The objective of this study was to test the predictive
value of an oxidative stress biomarker in 634 patients from the Prospective
Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT).
BACKGROUND: Oxidative stress contributes to mechanisms of atherosclerosis
and plaque instability. Biomarkers of oxidation, such as malondialdehyde
(MDA), may represent independent indicators of risk for patients with
stable coronary artery disease (CAD).
METHODS: Serum MDA levels were measured as thiobarbituric acid reactive
substances (TBARS) in 634 patients with documented CAD using reverse-phase
high-performance liquid chromatography and spectrophotometric approaches.
RESULTS: During the three-year study, there were 51 major vascular events
such as fatal/nonfatal myocardial infarction, 149 hospitalizations for
nonfatal vascular events, and 139 patients underwent a major vascular
procedure. At baseline, patients with TBARS levels in the highest quartile
had a relative risk (RR) of 3.30 (95% confidence interval [CI] 1.47 to
7.42; p = 0.038) for major vascular events, RR of 4.10 (95% CI 2.55 to
6.60; p < 0.0001) for nonfatal vascular events, and RR of 3.84 (95%
CI 2.56 to 5.76; p < 0.0001) for major vascular procedures. The effect
of TBARS on events and procedures was also seen in a multivariate model
adjusted for inflammatory markers (C-reactive protein, soluble intercellular
adhesion molecule-1, interleukin-6), and other risk factors (age, low-density
lipoprotein, high-density lipoprotein, total cholesterol, triglycerides,
body mass index, and blood pressure). This analysis showed an independent
effect of TBARS on major vascular events (p = 0.0149), nonfatal vascular
events (p < 0.0001), major vascular procedures (p < 0.001), and
all vascular events and procedures (p < 0.0001).
CONCLUSIONS: Serum levels of TBARS were strongly predictive of cardiovascular
events in patients with stable CAD, independently of traditional risk
factors and inflammatory markers.
COMMENTO:
La teoria del legame tra ossidazione lipidica e sviluppo dell'aterosclerosi
e' tutt'ora oggetto di studi di base, nonostante la pubblicazione di trials
che dimostrano l'inutilita' dell'integrazione con vitamine liposolubili
ed i risultati otenuti in numerosi modelli cellulari ed animali che hanno
fortemente indebolito questa ipotesi. Questo lavoro propone l'ennesimo
fattore di rischio cardiovascolare, indipendente da quelli classici e
dai markers infiammatori. Prima di trarre conclusioni affrettate si dovrebbero
notare i due principali punti deboli di questo lavoro. Il primo e' di
carattere metodologico. Gli autori accennano al limite dell'impiego della
malondialdeide come marker di perossidazione lipidica misurabile con accuratezza.
Fanno pero' spesso confusione tra malondialdeide e TBARS e tale distinzione
potrebbe non essere chiara a tutti i lettori. L'acronimo indica tutta
la serie di aldeidi a corta catena formate durante la decomposizione degli
acidi grassi e reagenti con l'acido tiobarbiturico. Oltre alla malondialdeide
si formano, ad esempio, quantita' considerevoli di 4-idrossinonenale,
le cui attivita' biologiche sono oggetto di numerosi studi. Per questi
motivi, oltre alla possibile creazione di artefatti durante l'analisi
dei campioni, la valutazione della malondialdeide ha valenza diagnostica
molto ridotta e deve essere inserita nell'ambito di un piu' ampio screening
di markers di perossidazione lipidica.
L'altra aspetto di questo studio che necessita di ulteriori approfondimenti
e' la mancanza di associazione tra livelli di MDA e markers di infiammazione.
Le piu' recenti linee di pensiero pongono molta enfasi sulla modulazione
dei processi infiammatori, soprattutto a livello endoteliale, da parte
di specie ossidanti. Appare quindi poco verosimile che alte concentrazioni
di prodotti di perossidazione lipidica non si correlino ad aumentata risposta
infiammatoria.
Infine, e' necessario sottolineare come, a seguito dei grandi trials di
vitamine antiossidanti liposolubili, la ricerca sull'implicazione dei
processi infiammatori nella patogenesi dell'aterosclerosi si stia dirigendo
verso l'individuazione di eventi che non coinvolgono la perossidazione
lipidica. Altre specie ossidanti, quali quelle del cloro e dell'azoto,
ed altri target molecolari, quali proteine ed aminoacidi, giocano probabilmente
un ruolo importante ed originano markers ancora da studiare approfonditamente.
In sintesi, i risultati di questo studio devono essere interpretati con
molta cautela ed inseriti nell'ambito di un ampio quadro di eventi biochimici
- racchiudibili sotto l'intestazione "stress ossidativo" - il
cui ruolo nella patologia cardiovascolare e' ancora da posizionare con
chiarezza..
Francesco
Visioli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi
di Milano
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