SERUM LEVELS OF THIOBARBITURIC ACID REACTIVE SUBSTANCES PREDICT CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS WITH STABLE CORONARY ARTERY DISEASE: A LONGITUDINAL ANALYSIS OF THE PREVENT STUDY

Walter MF, Jacob RF, Jeffers B, Ghadanfar MM, Preston GM, Buch J, Mason RP; PREVENT study.
J Am Coll Cardiol. 2004 Nov 16;44(10):1996-2002

ABSTRACT:
OBJECTIVES: The objective of this study was to test the predictive value of an oxidative stress biomarker in 634 patients from the Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT).
BACKGROUND: Oxidative stress contributes to mechanisms of atherosclerosis and plaque instability. Biomarkers of oxidation, such as malondialdehyde (MDA), may represent independent indicators of risk for patients with stable coronary artery disease (CAD).
METHODS: Serum MDA levels were measured as thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) in 634 patients with documented CAD using reverse-phase high-performance liquid chromatography and spectrophotometric approaches.
RESULTS: During the three-year study, there were 51 major vascular events such as fatal/nonfatal myocardial infarction, 149 hospitalizations for nonfatal vascular events, and 139 patients underwent a major vascular procedure. At baseline, patients with TBARS levels in the highest quartile had a relative risk (RR) of 3.30 (95% confidence interval [CI] 1.47 to 7.42; p = 0.038) for major vascular events, RR of 4.10 (95% CI 2.55 to 6.60; p < 0.0001) for nonfatal vascular events, and RR of 3.84 (95% CI 2.56 to 5.76; p < 0.0001) for major vascular procedures. The effect of TBARS on events and procedures was also seen in a multivariate model adjusted for inflammatory markers (C-reactive protein, soluble intercellular adhesion molecule-1, interleukin-6), and other risk factors (age, low-density lipoprotein, high-density lipoprotein, total cholesterol, triglycerides, body mass index, and blood pressure). This analysis showed an independent effect of TBARS on major vascular events (p = 0.0149), nonfatal vascular events (p < 0.0001), major vascular procedures (p < 0.001), and all vascular events and procedures (p < 0.0001).
CONCLUSIONS: Serum levels of TBARS were strongly predictive of cardiovascular events in patients with stable CAD, independently of traditional risk factors and inflammatory markers.

COMMENTO:
La teoria del legame tra ossidazione lipidica e sviluppo dell'aterosclerosi e' tutt'ora oggetto di studi di base, nonostante la pubblicazione di trials che dimostrano l'inutilita' dell'integrazione con vitamine liposolubili ed i risultati otenuti in numerosi modelli cellulari ed animali che hanno fortemente indebolito questa ipotesi. Questo lavoro propone l'ennesimo fattore di rischio cardiovascolare, indipendente da quelli classici e dai markers infiammatori. Prima di trarre conclusioni affrettate si dovrebbero notare i due principali punti deboli di questo lavoro. Il primo e' di carattere metodologico. Gli autori accennano al limite dell'impiego della malondialdeide come marker di perossidazione lipidica misurabile con accuratezza. Fanno pero' spesso confusione tra malondialdeide e TBARS e tale distinzione potrebbe non essere chiara a tutti i lettori. L'acronimo indica tutta la serie di aldeidi a corta catena formate durante la decomposizione degli acidi grassi e reagenti con l'acido tiobarbiturico. Oltre alla malondialdeide si formano, ad esempio, quantita' considerevoli di 4-idrossinonenale, le cui attivita' biologiche sono oggetto di numerosi studi. Per questi motivi, oltre alla possibile creazione di artefatti durante l'analisi dei campioni, la valutazione della malondialdeide ha valenza diagnostica molto ridotta e deve essere inserita nell'ambito di un piu' ampio screening di markers di perossidazione lipidica.
L'altra aspetto di questo studio che necessita di ulteriori approfondimenti e' la mancanza di associazione tra livelli di MDA e markers di infiammazione. Le piu' recenti linee di pensiero pongono molta enfasi sulla modulazione dei processi infiammatori, soprattutto a livello endoteliale, da parte di specie ossidanti. Appare quindi poco verosimile che alte concentrazioni di prodotti di perossidazione lipidica non si correlino ad aumentata risposta infiammatoria.
Infine, e' necessario sottolineare come, a seguito dei grandi trials di vitamine antiossidanti liposolubili, la ricerca sull'implicazione dei processi infiammatori nella patogenesi dell'aterosclerosi si stia dirigendo verso l'individuazione di eventi che non coinvolgono la perossidazione lipidica. Altre specie ossidanti, quali quelle del cloro e dell'azoto, ed altri target molecolari, quali proteine ed aminoacidi, giocano probabilmente un ruolo importante ed originano markers ancora da studiare approfonditamente.
In sintesi, i risultati di questo studio devono essere interpretati con molta cautela ed inseriti nell'ambito di un ampio quadro di eventi biochimici - racchiudibili sotto l'intestazione "stress ossidativo" - il cui ruolo nella patologia cardiovascolare e' ancora da posizionare con chiarezza..

Francesco Visioli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano