ADDITIVE BENEFICIAL EFFECTS OF LOSARTAN COMBINED WITH SIMVASTATIN IN THE TREATMENT OF HYPERCHOLESTEROLEMIC, HYPERTENSIVE PATIENTS

Koh KK, Quon MJ, Han SH, Chung WJ, Ahn JY, Seo YH, Kang MH, Ahn TH, Choi IS, Shin EK
Circulation. 2004 Dec 14;110(24):3687-92

ABSTRACT:
BACKGROUND: Biological mechanisms underlying statin and angiotensin II type 1 receptor blocker therapies differ. Therefore, we compared vascular and metabolic responses to these therapies either alone or in combination in hypercholesterolemic, hypertensive patients.
METHODS AND RESULTS: This was a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial with 3 treatment arms (each 2 months) and 2 washout periods (each 2 months). Forty-seven hypertensive, hypercholesterolemic patients were given simvastatin 20 mg and placebo, simvastatin 20 mg and losartan 100 mg, or losartan 100 mg and placebo daily during each 2-month treatment period. Losartan alone or combined therapy significantly reduced blood pressure compared with simvastatin alone. Compared with losartan alone, simvastatin alone or combined therapy significantly changed lipoproteins. All 3 treatment arms significantly improved flow-mediated dilator response to hyperemia and decreased plasma malondialdehyde and monocyte chemoattractant protein-1 levels relative to baseline measurements. However, these parameters were changed to a greater extent with combined therapy compared with simvastatin or losartan alone (both P<0.001 and P=0.030 for monocyte chemoattractant protein-1 by ANOVA). Combined therapy or losartan alone significantly increased plasma adiponectin levels and insulin sensitivity (determined by QUICKI) relative to baseline measurements. These changes were significantly greater than in the group treated with simvastatin alone (P<0.001 for adiponectin, P=0.029 for QUICKI by ANOVA).
CONCLUSIONS: Simvastatin combined with losartan improves endothelial function and reduces inflammatory markers to a greater extent than monotherapy with either drug in hypercholesterolemic, hypertensive patients.

COMMENTO:
Ipercolesterolemia ed ipertensione arteriosa sono associati a disfunzione endoteliale.
Numerosi studi hanno valutato gli effetti della riduzione delle LDL sulla funzione endoteliale e hanno dimostrato un miglioramento della risposta vascolare dopo sole poche settimane o pochi mesi di terapia con statine. Analogamente molto consistenti sembrano essere anche gli effetti svolti sia dagli ace-inibitori che dagli inibitori del recettore AT1 dell'angiotensina II sull'endotelio.
Questo studio si propone di valutare l'effetto sulla reattività vascolare della simvastatina 20 mg e del losartan 100 mg. I due farmaci sono stati somministrati per un periodo di due mesi in associazione con placebo oppure in associazione tra loro con un disegno a cross-over separato da intervalli di due mesi di wash out. La reattività vascolare è stata valutata attraverso la risposta vasodilatatoria flusso-mediata all'ipertermia e con la valutazione della malondialdeide plasmatica (MDA) e della proteina chemiotattica monocitaria (MCP-1).
Come prevedibile il losartan da solo o in combinazione con la simvastatina ha ridotto la pressione arteriosa in modo significativamente maggiore rispetto alla simvastatina da sola e viceversa la simvastatina da sola e in combinazione con il losartan ha migliorato il quadro lipidico in modo maggiore rispetto al solo losartan.
La novità però di questo studio è che entrambi i trattamenti hanno migliorato la reattività vascolare rispetto ai valori basali (p<0.05) senza però alcuna differenza significativa tra i due trattamenti assunti singolarmente. L'utilizzo dell'associazione di simvastatina e di losartan ha inoltre determinato un più efficace miglioramento sia rispetto ai valori basali che rispetto ai due farmaci assunti singolarmente (p<0.001 con ANOVA).
Nello studio sono stati inoltre valutati l'effetto di questi due farmaci sulla insulino-sensibilità e sulla adiponectina, proteina secreta dagli adipociti, i cui bassi livelli sembrano poter svolgere un ruolo nello sviluppo della insulino-resistenza, insulino-resistenza che a sua volta può influenzare la funzionalità endoteliale.
La terapia combinata ed il losartan da solo hanno significativamente aumentato l'adiponectina plasmatica rispetto ai valori basali da 4,63 a 5,02 (P<0.001) e da 4,19 a 5,27 (P <0,.002), rispettivamente. Questi aumenti erano significativamente maggiori rispetto alla terapia con solo simvastatina.
Gli autori non hanno trovato nessuna correlazione significativa tra la riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica indotta dal losartan e le variazioni della risposta flusso mediata all'iperemia, dei markers sierologici e della insulino-resistenza. Non è noto se tale correlazione sia stata fatta anche con le variazioni del quadro lipidico.
In conclusione simvastatina e losartan sono in grado da soli di migliorare la funzione endoteliale, ma la loro associazione è in grado di dare risultati ancora migliori probabilmente attraverso una integrazione dei loro meccanismi di azione.
Attualmente è molto sentito il problema della somministrazione contemporanea di più farmaci allo stesso paziente affetto da pluripatologie sia per la possibilità di interazioni farmacologiche che possono risultare dannose che per i recenti richiami della autorità sanitarie anche in relazione alla necessità di utilizzare le poche risorse finanziare disponibili in modo appropriato. I risultati però di questo studio ci devono fare riflettere invece sul fatto che se somministrate in modo adeguato e nei pazienti giusti l'associazione di terapia per patologie diverse possono agire in sinergismo con dei risultati che vanno al di là della loro efficacia se assunti singolarmente.

Adriana Branchi - Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano, Ospedale Maggiore IRCCS, Milano