ADDITIVE
BENEFICIAL EFFECTS OF LOSARTAN COMBINED WITH SIMVASTATIN IN THE TREATMENT
OF HYPERCHOLESTEROLEMIC, HYPERTENSIVE PATIENTS
Koh KK, Quon MJ,
Han SH, Chung WJ, Ahn JY, Seo YH, Kang MH, Ahn TH, Choi IS, Shin EK
Circulation. 2004 Dec 14;110(24):3687-92
ABSTRACT:
BACKGROUND: Biological mechanisms underlying statin
and angiotensin II type 1 receptor blocker therapies differ. Therefore,
we compared vascular and metabolic responses to these therapies either
alone or in combination in hypercholesterolemic, hypertensive patients.
METHODS AND RESULTS: This was a randomized, double-blind, placebo-controlled
crossover trial with 3 treatment arms (each 2 months) and 2 washout periods
(each 2 months). Forty-seven hypertensive, hypercholesterolemic patients
were given simvastatin 20 mg and placebo, simvastatin 20 mg and losartan
100 mg, or losartan 100 mg and placebo daily during each 2-month treatment
period. Losartan alone or combined therapy significantly reduced blood
pressure compared with simvastatin alone. Compared with losartan alone,
simvastatin alone or combined therapy significantly changed lipoproteins.
All 3 treatment arms significantly improved flow-mediated dilator response
to hyperemia and decreased plasma malondialdehyde and monocyte chemoattractant
protein-1 levels relative to baseline measurements. However, these parameters
were changed to a greater extent with combined therapy compared with simvastatin
or losartan alone (both P<0.001 and P=0.030 for monocyte chemoattractant
protein-1 by ANOVA). Combined therapy or losartan alone significantly
increased plasma adiponectin levels and insulin sensitivity (determined
by QUICKI) relative to baseline measurements. These changes were significantly
greater than in the group treated with simvastatin alone (P<0.001 for
adiponectin, P=0.029 for QUICKI by ANOVA).
CONCLUSIONS: Simvastatin combined with losartan improves endothelial function
and reduces inflammatory markers to a greater extent than monotherapy
with either drug in hypercholesterolemic, hypertensive patients.
COMMENTO:
Ipercolesterolemia
ed ipertensione arteriosa sono associati a disfunzione endoteliale.
Numerosi studi hanno valutato gli effetti della riduzione delle LDL sulla
funzione endoteliale e hanno dimostrato un miglioramento della risposta
vascolare dopo sole poche settimane o pochi mesi di terapia con statine.
Analogamente molto consistenti sembrano essere anche gli effetti svolti
sia dagli ace-inibitori che dagli inibitori del recettore AT1 dell'angiotensina
II sull'endotelio.
Questo studio si propone di valutare l'effetto sulla reattività
vascolare della simvastatina 20 mg e del losartan 100 mg. I due farmaci
sono stati somministrati per un periodo di due mesi in associazione con
placebo oppure in associazione tra loro con un disegno a cross-over separato
da intervalli di due mesi di wash out. La reattività vascolare
è stata valutata attraverso la risposta vasodilatatoria flusso-mediata
all'ipertermia e con la valutazione della malondialdeide plasmatica (MDA)
e della proteina chemiotattica monocitaria (MCP-1).
Come prevedibile il losartan da solo o in combinazione con la simvastatina
ha ridotto la pressione arteriosa in modo significativamente maggiore
rispetto alla simvastatina da sola e viceversa la simvastatina da sola
e in combinazione con il losartan ha migliorato il quadro lipidico in
modo maggiore rispetto al solo losartan.
La novità però di questo studio è che entrambi i
trattamenti hanno migliorato la reattività vascolare rispetto ai
valori basali (p<0.05) senza però alcuna differenza significativa
tra i due trattamenti assunti singolarmente. L'utilizzo dell'associazione
di simvastatina e di losartan ha inoltre determinato un più efficace
miglioramento sia rispetto ai valori basali che rispetto ai due farmaci
assunti singolarmente (p<0.001 con ANOVA).
Nello studio sono stati inoltre valutati l'effetto di questi due farmaci
sulla insulino-sensibilità e sulla adiponectina, proteina secreta
dagli adipociti, i cui bassi livelli sembrano poter svolgere un ruolo
nello sviluppo della insulino-resistenza, insulino-resistenza che a sua
volta può influenzare la funzionalità endoteliale.
La terapia combinata ed il losartan da solo hanno significativamente aumentato
l'adiponectina plasmatica rispetto ai valori basali da 4,63 a 5,02 (P<0.001)
e da 4,19 a 5,27 (P <0,.002), rispettivamente. Questi aumenti erano
significativamente maggiori rispetto alla terapia con solo simvastatina.
Gli autori non hanno trovato nessuna correlazione significativa tra la
riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica indotta dal
losartan e le variazioni della risposta flusso mediata all'iperemia, dei
markers sierologici e della insulino-resistenza. Non è noto se
tale correlazione sia stata fatta anche con le variazioni del quadro lipidico.
In conclusione simvastatina e losartan sono in grado da soli di migliorare
la funzione endoteliale, ma la loro associazione è in grado di
dare risultati ancora migliori probabilmente attraverso una integrazione
dei loro meccanismi di azione.
Attualmente è molto sentito il problema della somministrazione
contemporanea di più farmaci allo stesso paziente affetto da pluripatologie
sia per la possibilità di interazioni farmacologiche che possono
risultare dannose che per i recenti richiami della autorità sanitarie
anche in relazione alla necessità di utilizzare le poche risorse
finanziare disponibili in modo appropriato. I risultati però di
questo studio ci devono fare riflettere invece sul fatto che se somministrate
in modo adeguato e nei pazienti giusti l'associazione di terapia per patologie
diverse possono agire in sinergismo con dei risultati che vanno al di
là della loro efficacia se assunti singolarmente.
Adriana Branchi - Dipartimento di Medicina Interna, Università
degli Studi di Milano, Ospedale Maggiore IRCCS, Milano
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