DIABETES ENHANCES VULNERABILITY TO PARTICULATE AIR POLLUTION-ASSOCIATED IMPAIRMENT IN VASCULAR REACTIVITY AND ENDOTHELIAL FUNCTION

IL DIABETE AUMENTA LA SUSCETTIBILITÀ ALL'INQUINAMENTO ATMOSFERICO DA PARTICOLATO E AL CONSEGUENTE PEGGIORAMENTO DELLA REATTIVITÀ VASCOLARE A DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE

O'Neill MS, Veves A, Zanobetti A, Sarnat JA, Gold DR, Economides PA, Horton ES, Schwartz J.
Circulation. 2005 Jun 7;111(22):2913-20

ABSTRACT
Background: studi epidemiologici suggeriscono che i diabetici sono suscettibili agli effetti cardiovascolari correlati all'esposizione all'inquinamento atmosferico da particolato. La funzione endoteliale e vascolare è deteriorata e può correlarsi ad aumentato rischio cardiovascolare. In questo studio è stato valutato se la reattività vascolare endotelio-dipendente o indipendente fosse associata all'esposizione di particolato in soggetti con e senza diabete.
Metodi e Risultati: sono stati studiati 270 residenti dell'area metropolitana di Boston, misurando i livelli di inquinamento ambientale di aria (particolato fine [PM2.5], numero di particelle e solfati [SO₄^2- ]) rilevati a circa 500m dal luogo di valutazione medica del paziente. La concentrazione di inquinanti è stata studiata in relazione alla reattività vascolare. Le regressioni lineari studiavano eventuali correlazioni tra il cambiamento percentuale del diametro dell'arteria brachiale (flusso mediato e nitroglicerina mediato) e alcuni predittori come l'indice di inquinamento da particolato, la temperatura, la stagione, l'età, la razza, il sesso, l'abitudine al fumo e l'indice di massa corporea. I modelli matematici sono stati prima adottati per tutti i soggetti, poi si è provveduto a stratificare coloro con diabete noto rispetto a quelli a rischio di diabete. Le medie di 6 giorni di tutti e 4 i parametri ambientali erano associate con una ridotta reattività vascolare solo in pazienti diabetici, non in soggetti "prediabetici". Gli aumenti dei limiti interquartili di SO₄^2- erano associati con la riduzione flusso mediata (-10.7%; 95%CI, da -21.7 a -3.5) e nitroglicerina-mediata (-5.4%; 95%CI da -10.5 a -0.1) della reattività vascolare dei soggetti diabetici. Gli incrementi di carbone erano associati a una riduzione flusso-mediata della reattività vascolare (-12.6%; 95%CI da -21.7 a -2.4) e il PM2.5 era associato alla reattività nitroglicerino-mediata (-7.6%; 95%CI da -12.8 a -2.1). Gli effetti erano più evidenti nei diabetici tipo 2 rispetto ai tipi 1.
Conclusioni: il diabete conferisce vulnerabilità al particolato associato alle centrali a carbone e al traffico.

COMMENTO
Ll'inquinamento atmosferico è stato associato alla mortalità cardiovascolare, ai ricoveri per malattie cardiovascolari e respiratorie. I pazienti diabetici sono particolarmente sensibili agli effetti dell'inquinamento ambientale. La funzione endoteliale è alterata nei diabetici e può correlarsi ad aumentato rischio cardiovascolare. Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito una relazione tra la reattività vascolare endotelio-dipendente e gli eventi cardiaci, come la morte cardiovascolare, l'infarto miocardio, l'ictus ischemico, l'angina instabile ecc., mentre non sono state trovate relazioni con la reattività endotelio-indipendente. Questo lavoro (che raggruppa dati di 4 studi del prestigioso "Joslin Diabetes Center") ha valutato se i diabetici (270 pazienti dell'area metropolitana di Boston) hanno un maggior rischio derivante dall'inquinamento atmosferico. Sono stati esclusi dall'arruolamento soggetti con gravi complicanze diabetiche, fumatori, cardiopatici, vasculopatici, ipertesi o dislipidemici non controllati (valori clinici e terapie dovevano essere stabili per almeno 6 mesi), coloro che erano in trattamento con ASA o FANS. I pazienti hanno effettuato i tests medici presso la sede ospedaliera, mentre le rilevazioni dei contaminanti atmosferici sono state effettuate dalla vicina Scuola di Sanità di Harvard (situata a circa ½ Km. di distanza). Ricordiamo che il particolato ultrafine è espressione dell'inquinamento da traffico locale, le particelle di carbone riflettono l'inquinamento da traffico (specialmente da motori diesel) sia locale, sia distante; i solfati rappresentano l'inquinamento da centrali termiche. L'inquinamento dell'area di Boston, tra l'altro, è relativamente basso, se confrontato con i livelli medi americani. Purtroppo non sono stati registrati i dati di tutti i pazienti partecipanti agli studi in relazione all'uso di alcool o di farmaci, né sono documentati i valori pressori e metabolici concomitanti alle rilevazioni di funzione endoteliale: gli Autori riferiscono, peraltro, di non aver fatto selezioni "a priori", per cui l'errore di registrazione non dovrebbe avere interferenze con le misurazioni statistiche (molto complesse e stratificate) che hanno considerato anche le condizioni climatiche stagionali. Dai dati dei pazienti notiamo subito l'elevata percentuale di fumatori, specie tra i diabetici tipo 2 (46%), che sono anche più sovrappeso (BMI medio 31) e di età più elevata rispetto agli altri gruppi. Le risposte ai tests vascolari, comunque, confermano che i diabetici hanno ridotta reattività agli stimoli arteriosi (risposte flusso mediate o indotte da nitrato). Le correlazioni tra inquinanti e gruppi di pazienti hanno dimostrato una associazione positiva tra particolato e reattività nitroglicerino-mediata nei soggetti a rischio di diabete, invece si è riscontrata una associazione negativa tra tutte le misurazioni di particolato con entrambe le reattività vascolari nel gruppo diabetici. Così gli Autori, in discussione, possono dedurre che l'osservata relazione inversa tra inquinamento atmosferico e reattività vascolare nei soggetti diabetici offre dimostrazione che i meccanismi endotelio-dipendenti e -indipendenti possono contribuire agli effetti vascolari (e cardiovascolari) dell'inquinamento sul diabete: questa è la prima osservazione pubblicata di alterazione della funzione vasomotoria umana indotta da inquinanti ambientali. La correlazione più significativa è quella tra la dilatazione flusso-mediata e le particelle di solfato (espressione di inquinamento da centrali termiche), pur se altri lavori (effettuati in soggetti sani, in ambiente isolato, esposti a inalazione di inquinanti) contrastano con tale evidenza. Probabilmente è la stessa "sensibilità" dei diabetici a determinare tale relazione inversa; inoltre, questo studio ha considerato esposizioni prolungate agli inquinanti, mentre rilevazioni in "camera" possono studiare solo brevi periodi di esposizione. Per comprendere il meccanismo sotteso ai risultati osservati, gli Autori ricordano che la risposta flusso-mediata dipende sia dalla risposta endoteliale, sia da quella muscolare. Una ridotta risposta "acuta" ad inquinanti ambientali può essere dovuta a fattori endoteliali, quali una minor produzione di NO o una sua minor disponibilità per eccesso di anioni superossidi collegati all'infiammazione da particolato e al susseguente stress ossidativi. Entrambe le risposte vascolari sono attenuate se la risposta della muscolatura liscia al nitrossido è ridotta, come accade dopo attivazione della guanilato ciclasi o per aumentata formazione di angiotensina II. I diabetici possono essere più vulnerabili all'effetto acuto degli inquinanti atmosferici per molte ragioni: infiammazione cronica/stress ossidativo, alterazione dei mediatori vasoattivi arteriosi, rimodellamento vascolare. I livelli di angiotensina II e endotelina-1 possono già essere elevati nei diabetici tipo 2 e un aumento di superossidi nell'endotelio, causato dall'inquinamento da particolato, può saturare il sistema, bloccare l'NO e ridurre la risposta vascolare flusso-mediata. L'iperglicemia di per sé può indurre stress ossidativo, riducendo la disponibilità di NO. L'infiammazione cronica e lo stress ossidativo sono più pronunciati nel diabete tipo 2 rispetto al tipo 1: questi meccanismi sono coinvolti nell'aumentare la sensibilità individuale all'inquinamento atmosferico. Questo studio conferma una maggior vulnerabilità per i diabetici tipo 2, mentre coloro "a rischio" di diabete (che non presentano correlazioni significative tra reattività vascolare ed esposizione ad inquinanti) sembrano dar corpo all'ipotesi che siano necessari "anni" di diagnosi perché siano evidenti i danni vascolari della malattia diabetica. La ridotta dilatazione flusso-mediata è fortemente correlata con la risposta flusso-mediata coronarica e con aumentati livelli di PCR. L'inquinamento, riducendo la dilatazione flusso-mediata, può quindi provocare patologia coronaria in pazienti vulnerabili, come i soggetti diabetici.

Antonio C. Bossi - Unità Operativa Malattie Metaboliche e Diabetologia, Ospedali Riuniti di Treviglio