ELEVATED HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL LEVELS ARE PROTECTIVE AGAINST PLAQUE PROGRESSION
A FOLLOW-UP STUDY OF 1952 PERSONS WITH CAROTID ATHEROSCLEROSIS THE TROMSØ STUDY

Johnsen SH, Mathiesen EB, Fosse E, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, Njolstad I, Arnesen E.
Circulation. 2005;112:498-504

ABSTRACT:
BACKGROUND: There is an inverse relationship between HDL cholesterol and coronary heart disease. Experimental studies have indicated that HDL cholesterol may exert an antiatherogenic effect by inducing regression of atherosclerotic plaques and by turning lipid-rich plaques into more fibrotic lesions. In this prospective, population-based ultrasound study, we investigated how HDL cholesterol relates to carotid plaque progression.
METHODS AND RESULTS: The study included 1952 men and women aged 25 to 82 years who had at least 1 plaque present in the right carotid artery at baseline examination (1994). All plaque images were computer processed to yield a measure of plaque area in square millimeters and echogenicity, expressed as the gray-scale median. After 7 years of follow-up, a new ultrasound screening was performed, and the changes in plaque area and echogenicity were assessed. In a multivariable adjusted model, HDL cholesterol, age, systolic blood pressure, and current smoking were independent predictors of plaque growth. For a 1-SD (0.41 mmol/L) lower HDL cholesterol level, mean (SE) plaque area increased by 0.93 mm2 (0.44 mm2; P=0.03). When users of lipid-lowering drugs were excluded from analysis, the HDL estimate was strengthened (beta=1.46 mm2, P=0.002). Although plaque area increased in 70% of cases, and most plaques became more echogenic over the follow-up interval, the plaques that became more echolucent grew more in size than those that became more echogenic (P=0.002).
CONCLUSIONS: This study shows that a high level of HDL cholesterol reduces plaque growth in subjects with preexisting carotid atherosclerosis. Transformation of the plaque mass into higher echogenicity is associated with reduced growth. Our findings may indicate that HDL cholesterol stabilizes plaques and counteracts their growth by reducing their lipid content and inflammation

COMMENTO:
Tra il 1994 e il 1995 circa 6500 persone sono state arruolate in questo studio epidemiologico condotto nella città di Tromsø, in Norvegia (oggi ci sono -3°C e le ore di luce sono poco più di 7) per valutare il rapporto tra fattori di rischio e aterosclerosi carotidea in una popolazione generale di 25-84 anni. Alla prima analisi sui dati dell'arruolamento, età, pressione arteriosa sistolica, colesterolo totale, colesterolo HDL, indice di massa corporea e abitudine al fumo si erano dimostrati i fattori di rischio predittivi dello spessore medio intimale carotideo (IMT). In particolare, nella popolazione con più di 40 anni, gli effetti della sedentarietà (nell'uomo) e della ipertrigliceridemia (nella donna) si sono dimostrati più incisivi nell'ispessire la carotide che sui giovani. Dopo 7 anni di follow-up, sono state analizzate solo le persone che presentassero alla visita iniziale placche alla carotide destra (1952 soggetti con età compresa tra 25 e 82 anni). Tali placche nel 70% delle persone sono aumentate in estensione e sono proporzionalmente più estese con l'aumentare dell'età per entrambi i sessi. Ad ogni età, gli uomini hanno più placche che le donne. L'analisi sulla placca ha dimostrato che HDL, età, pressione arteriosa sistolica e abitudine al fumo sono i fattori di rischio predittori dell'estensione della placca. La variazione dell'area della placca nei 7 anni successivi diminuisce in modo lineare con l'aumentare delle HDL. E' stata analizzata anche la qualità della placca: è noto che una placca meno ecogena ha un core lipidico ed è più vulnerabile alla rottura (placca soft). In questa popolazione, è stato dimostrato che gli uomini hanno una più alta prevalenza di placca soft rispetto le donne (Arterioscl Throm Vasc Biol. 1999; 19:3007-3013): una placca soft cresce più velocemente di una placca ecogena (presumibilmente di natura fibrosa o fibro-calcifica). Negli uomini, il rischio di avere un infarto se presente la placca è meno della metà rispetto lo stesso rischio nelle donne (Scand Cardiovasc J. 2005; 39:36-41) probabilmente perché la placca nell'uomo ha composizione lipidica e quindi può essere sottostimata.
Circa il 3.5% della popolazione in studio ha assunto farmaci ipolipemizzanti durante il follow-up: escludendo tali soggetti dall'analisi, il ruolo delle HDL nella stima della progressione della placca diviene più forte, ancora più forte aggiustando per grandezza di placca all'arruolamento (ovvero, grandi placche crescono meno per livelli di HDL più alti), ma il tutto in modo indipendente dalla lucentezza della placca, quindi dal suo contenuto.
In questa popolazione, il ruolo protettivo delle HDL viene pienamente dimostrato dalla relazione inversa con l'IMT, all'arruolamento, e con la progressione della grandezza della placca, nel follow-up. Ci si aspettava una relazione tra la variazione del contenuto lipidico e le HDL stesse (o la loro variazione nel follow-up). E' noto infatti che le HDL sono responsabili del trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato, ritardano l'infiltrazione dei monociti nello strato subendoteliale delle arterie, inibiscono l'aggregazione piastrinica e l'espressione di molecole di adesione, sono le lipoproteine carrier dell'enzima paraossonasi, ad attività antiossidante. Bassi livelli di HDL sono spesso associati a obesità, sedentarietà e abitudine al fumo, ma anche a difetti genetici (in enzimi di trasporto come ABCA1 o LCAT o in apoproteine come apoA I e A II o in enzimi litici come LPL). Alti livelli di HDL sono ereditari e causati dalla mutazione dell'enzima di trasporto CETP o dalla lipasi epatica e sono associati a longevità. Recentemente è stato immesso in commercio un farmaco in grado di inibire CETP con conseguente aumento delle HDL. Sono in corso inoltre studi in vivo con HDL ricostituite o infusioni di ApoA IMILANO che sembrano confermare il ruolo protettivo di queste proteine, anche con regressioni di placca del 40% dopo breve trattamento o ripristino della funzione endoteliale in acuto.
Lo stesso gruppo norvegese di Tromsø ha recentemente pubblicato (Stroke 2005; 36:715-719) un'analisi sulla restante popolazione priva di placca all'arruolamento, dimostrando che la comparsa di placca dopo 7 anni viene predetta in modo indipendente dalla conta dei monociti nel sangue (18% OR, 1.18; CI, 1.08-1.29) oltre che da età, sesso, colesterolo totale, fumo, pressione arteriosa sistolica e IMT. Non compaiono le HDL ma questo concorda con la mancanza di relazione tra contenuto della placca e livelli plasmatici di HDL. Probabilmente le HDL rivestono un ruolo importante in presenza di danno alla parete arteriosa, più che in condizioni non patologiche.

Sara Raselli, Centro Aterosclerosi, Ospedale Bassini, Università degli Studi di Milano