ELEVATED
HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL LEVELS ARE PROTECTIVE AGAINST PLAQUE
PROGRESSION
A FOLLOW-UP STUDY OF 1952 PERSONS WITH CAROTID ATHEROSCLEROSIS THE TROMSØ
STUDY
Johnsen
SH, Mathiesen EB, Fosse E, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, Njolstad I,
Arnesen E.
Circulation. 2005;112:498-504
ABSTRACT:
BACKGROUND: There is an inverse relationship between HDL cholesterol and
coronary heart disease. Experimental studies have indicated that HDL cholesterol
may exert an antiatherogenic effect by inducing regression of atherosclerotic
plaques and by turning lipid-rich plaques into more fibrotic lesions.
In this prospective, population-based ultrasound study, we investigated
how HDL cholesterol relates to carotid plaque progression.
METHODS AND RESULTS: The study included 1952 men and women aged 25 to
82 years who had at least 1 plaque present in the right carotid artery
at baseline examination (1994). All plaque images were computer processed
to yield a measure of plaque area in square millimeters and echogenicity,
expressed as the gray-scale median. After 7 years of follow-up, a new
ultrasound screening was performed, and the changes in plaque area and
echogenicity were assessed. In a multivariable adjusted model, HDL cholesterol,
age, systolic blood pressure, and current smoking were independent predictors
of plaque growth. For a 1-SD (0.41 mmol/L) lower HDL cholesterol level,
mean (SE) plaque area increased by 0.93 mm2 (0.44 mm2; P=0.03). When users
of lipid-lowering drugs were excluded from analysis, the HDL estimate
was strengthened (beta=1.46 mm2, P=0.002). Although plaque area increased
in 70% of cases, and most plaques became more echogenic over the follow-up
interval, the plaques that became more echolucent grew more in size than
those that became more echogenic (P=0.002).
CONCLUSIONS: This study shows that a high level of HDL cholesterol reduces
plaque growth in subjects with preexisting carotid atherosclerosis. Transformation
of the plaque mass into higher echogenicity is associated with reduced
growth. Our findings may indicate that HDL cholesterol stabilizes plaques
and counteracts their growth by reducing their lipid content and inflammation
COMMENTO:
Tra il 1994 e il 1995 circa 6500 persone sono state arruolate in questo
studio epidemiologico condotto nella città di Tromsø, in
Norvegia (oggi ci sono -3°C e le ore di luce sono poco più
di 7) per valutare il rapporto tra fattori di rischio e aterosclerosi
carotidea in una popolazione generale di 25-84 anni. Alla prima analisi
sui dati dell'arruolamento, età, pressione arteriosa sistolica,
colesterolo totale, colesterolo HDL, indice di massa corporea e abitudine
al fumo si erano dimostrati i fattori di rischio predittivi dello spessore
medio intimale carotideo (IMT). In particolare, nella popolazione con
più di 40 anni, gli effetti della sedentarietà (nell'uomo)
e della ipertrigliceridemia (nella donna) si sono dimostrati più
incisivi nell'ispessire la carotide che sui giovani. Dopo 7 anni di follow-up,
sono state analizzate solo le persone che presentassero alla visita iniziale
placche alla carotide destra (1952 soggetti con età compresa tra
25 e 82 anni). Tali placche nel 70% delle persone sono aumentate in estensione
e sono proporzionalmente più estese con l'aumentare dell'età
per entrambi i sessi. Ad ogni età, gli uomini hanno più
placche che le donne. L'analisi sulla placca ha dimostrato che HDL, età,
pressione arteriosa sistolica e abitudine al fumo sono i fattori di rischio
predittori dell'estensione della placca. La variazione dell'area della
placca nei 7 anni successivi diminuisce in modo lineare con l'aumentare
delle HDL. E' stata analizzata anche la qualità della placca: è
noto che una placca meno ecogena ha un core lipidico ed è più
vulnerabile alla rottura (placca soft). In questa popolazione, è
stato dimostrato che gli uomini hanno una più alta prevalenza di
placca soft rispetto le donne (Arterioscl Throm Vasc Biol. 1999; 19:3007-3013):
una placca soft cresce più velocemente di una placca ecogena (presumibilmente
di natura fibrosa o fibro-calcifica). Negli uomini, il rischio di avere
un infarto se presente la placca è meno della metà rispetto
lo stesso rischio nelle donne (Scand Cardiovasc J. 2005; 39:36-41) probabilmente
perché la placca nell'uomo ha composizione lipidica e quindi può
essere sottostimata.
Circa il 3.5% della popolazione in studio ha assunto farmaci ipolipemizzanti
durante il follow-up: escludendo tali soggetti dall'analisi, il ruolo
delle HDL nella stima della progressione della placca diviene più
forte, ancora più forte aggiustando per grandezza di placca all'arruolamento
(ovvero, grandi placche crescono meno per livelli di HDL più alti),
ma il tutto in modo indipendente dalla lucentezza della placca, quindi
dal suo contenuto.
In questa popolazione, il ruolo protettivo delle HDL viene pienamente
dimostrato dalla relazione inversa con l'IMT, all'arruolamento, e con
la progressione della grandezza della placca, nel follow-up. Ci si aspettava
una relazione tra la variazione del contenuto lipidico e le HDL stesse
(o la loro variazione nel follow-up). E' noto infatti che le HDL sono
responsabili del trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato,
ritardano l'infiltrazione dei monociti nello strato subendoteliale delle
arterie, inibiscono l'aggregazione piastrinica e l'espressione di molecole
di adesione, sono le lipoproteine carrier dell'enzima paraossonasi, ad
attività antiossidante. Bassi livelli di HDL sono spesso associati
a obesità, sedentarietà e abitudine al fumo, ma anche a
difetti genetici (in enzimi di trasporto come ABCA1 o LCAT o in apoproteine
come apoA I e A II o in enzimi litici come LPL). Alti livelli di HDL sono
ereditari e causati dalla mutazione dell'enzima di trasporto CETP o dalla
lipasi epatica e sono associati a longevità. Recentemente è
stato immesso in commercio un farmaco in grado di inibire CETP con conseguente
aumento delle HDL. Sono in corso inoltre studi in vivo con HDL ricostituite
o infusioni di ApoA IMILANO che sembrano confermare il ruolo protettivo
di queste proteine, anche con regressioni di placca del 40% dopo breve
trattamento o ripristino della funzione endoteliale in acuto.
Lo stesso gruppo norvegese di Tromsø ha recentemente pubblicato
(Stroke 2005; 36:715-719) un'analisi sulla restante popolazione priva
di placca all'arruolamento, dimostrando che la comparsa di placca dopo
7 anni viene predetta in modo indipendente dalla conta dei monociti nel
sangue (18% OR, 1.18; CI, 1.08-1.29) oltre che da età, sesso, colesterolo
totale, fumo, pressione arteriosa sistolica e IMT. Non compaiono le HDL
ma questo concorda con la mancanza di relazione tra contenuto della placca
e livelli plasmatici di HDL. Probabilmente le HDL rivestono un ruolo importante
in presenza di danno alla parete arteriosa, più che in condizioni
non patologiche.
Sara Raselli, Centro Aterosclerosi, Ospedale Bassini, Università
degli Studi di Milano
|