Aggressive versus moderate lipid-lowering therapy in hypercholesterolemic postmenopausal women: Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning (BELLES).

Raggi P, Davidson M, Callister TQ, Welty FK, Bachmann GA, Hecht H, Rumberger JA.
Circulation. 2005;112:563-71.

ABSTRACT:
BACKGROUND: Women have been underrepresented in statin trials, and few data exist on the effectiveness and safety of statins in this gender. We used sequential electron-beam tomography (EBT) scanning to quantify changes in coronary artery calcium (CAC) as a measure of atherosclerosis burden in patients treated with statins.
METHODS AND RESULTS: In a double-blind, multicenter trial, we randomized 615 hyperlipidemic, postmenopausal women to intensive (atorvastatin 80 mg/d) and moderate (pravastatin 40 mg/d) lipid-lowering therapy. Patients also submitted to 2 EBT scans at a 12-month interval (mean interval 344+/-55 days) to measure percent change in total and single-artery calcium volume score (CVS) from baseline. Of the 615 randomized women, 475 completed the study. Mean+/-SD percent LDL reductions were 46.6%+/-19.9% and 24.5%+/-18.5 in the intensive and moderate treatment arms, respectively (P<0.0001), and National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III LDL goal was reached in 85.3% and 58.8% of women, respectively (P<0.0001). The total CVS% change was similar in the 2 treatment groups (median 15.1% and 14.3%, respectively; P=NS), and single-artery CVS% changes and absolute changes were also similar (P=NS). In both arms, there was a trend toward a greater CVS progression in patients with prior cardiovascular disease, diabetes mellitus, and hypertension, whereas hormone replacement therapy had no effect on progression.
CONCLUSIONS: In postmenopausal women, intensive statin therapy for 1 year caused a greater LDL reduction than moderate therapy but did not result in less progression of coronary calcification. The limitations of this study (too short a follow-up period and the absence of a placebo group) precluded determination of whether progression of CVS was slowed in both arms or neither arm compared with the natural history of the disease.

COMMENTO:
La malattia cardiovascolare è la principale causa di morte nelle donne in postmenopausa. Ciononostante sono pochi gli studi di intervento condotti su di esse. Lo studio BELLES confronta gli effetti di una terapia ipolipemizzante aggressiva (80 mg di atorvastatina) con una terapia ipolipemizzante moderata (40 mg di pravastatina) sulla progressione dell' aterosclerosi coronarica documentata mediante tomografia a fascio di elettroni (electron-beam tomography: EBT) in una popolazione di donne in postmenopausa. Gli studi di regressione della malattia coronarica sono stati per lo più condotti con coronarografia che è invasiva, costosa e non permette determinazioni precise delle alterazioni della parete vasale e dell'estensione della malattia aterosclerotica. La tomografia EB documenta invece l'estensione della malattia coronarica mediante la quantificazione dei depositi di calcio della parete vasale in maniera rapida, non invasiva e relativamente poco costosa. Le calcificazioni coronariche correlano con l'estensione del processo aterosclerotico e rappresentano pertanto un indice surrogato di malattia ateromasica. Precedenti studi osservazionali retrospettivi condotti dallo stesso gruppo di ricercatori, avevano documentato come la terapia con statine fosse in grado di ridurre la progressione e addirittura di indurre la regressione del processo aterosclerotico coronarico, dopo un anno di trattamento. La regressione risultava correlata ai livelli di colesterolo-LDL ovvero minore il livello di LDL ottenuto dopo terapia ipolipemizzante, maggiore la regressione. I dati della letteratura pubblicati finora da altri gruppi di ricerca, con analoga metodica, appaiono non univoci ovvero alcuni studi documentano una riduzione delle calcificazioni coronariche e quindi un rallentamento del processo aterosclerotico dopo terapia con statine, altri non documentano, almeno nel breve termine di un anno, alcuna significativa modifica dei depositi di calcio. Il limite di questi studi è rappresentato in parte dalla esiguità delle casistiche considerate, ma principalmente dal fatto che si tratta per lo più di studi osservazionali e retrospettivi. Lo studio BELLES è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, condotto su un numero consistente (475) di donne ipercolesterolemiche in postmenopausa, della durata di un anno. Obiettivo dello studio era dimostrare che la terapia ipolipemizzante aggressiva con 80 mg/die di atorvastatina poteva indurre una regressione del processo aterosclerotico coronarico misurato attraverso la determinazione dei depositi di calcio se confrontata con una terapia ipolipemizzante moderata con 40 mg/die di pravastatina. End-point primario dello studio era la riduzione percentuale dei depositi di calcio determinati mediante EBT e misurati con il Calcium Volumetric Score (CVS). Le donne (218 nel gruppo atorvastatina e 257 nel gruppo pravastatina) hanno effettuato un EBT prima e dopo un anno di terapia ipolipemizzante. Come atteso i livelli medi di colesterolo totale, LDL, Apo B e trigliceridi, al termine dello studio, erano significativamente inferiori nelle donne trattate con atorvastatina 80 mg rispetto quelle trattate con pravastatina 40 mg. Contrariamente all'atteso non si sono rilevate differenze significative nell'endpoint primario ovvero non si sono osservate differenze significative nel CVS dei due gruppi di trattamento al termine dello studio. Analogamente non si sono riscontrate differenze significative nell'analisi dei sottogruppi, ovvero suddividendo i gruppi di trattamento in 4 sottogruppi in relazione ai livelli basali del CVS, né nell'analisi per sottogruppi effettuata in relazione alla presenza o meno di malattia cardiovascolare, diabete mellito, ipertensione arteriosa e fumo. In entrambi i gruppi di trattamento si è osservata una progressione della malattia aterosclerotica, tale progressione è risultata maggiore nelle donne con preesistente patologia cardiovascolare e/o portatrici dei fattori di rischio precedentemente elencati. Tuttavia l'esiguità dei sottogruppi non permette di trarre conclusioni. Nonostante lo studio BELLES costituisca il primo studio randomizzato condotto in doppio cieco su un largo numero di donne in postmenopausa i risultati sono alquanto deludenti. Ciò può essere imputato all'assenza di un gruppo placebo in cui è ipotizzabile una maggiore progressione di malattia, rispetto al gruppo in trattamento attivo, (ma questo è un dato puramente speculativo), alla limitata durata dello studio e, soprattutto, alla metodologia utilizzata. La tecnologia EBT valuta i depositi calcifici della parete arteriosa ed è poco probabile che nel tempo limitato dello studio questi possano andare incontro a modificazioni importanti per effetto della terapia ipocolesterolemizzante. Gli studi di regressione condotti con metodiche ultrasonografiche intravasali ed extravasali hanno invece documentato una maggiore efficacia della terapia aggressiva rispetto a quella più moderata. E' possibile che l'ultrasonografia abbia una risoluzione migliore, ma è più probabile che il beneficio rilevato con le metodiche ultrasonografiche sia dovuto al fatto che queste ultime valutano le componenti non calcifiche della placca ateromasica che sono meno stabili di quelle calcifiche e più soggette a rimaneggiamento. Lo studio non aggiunge e non toglie nulla a quanto già si sapeva sull'effetto della terapia ipolipidemizaznte aggressiva sull'evoluzione della placca, ma pone fortemente in dubbio l'utilità della metodologia basata sulla valutazione dei depositi di calcio come mezzo per seguire nel tempo l'evoluzione della malattia coronarica.

Anna Maria Fiorenza Centro Prevenzione e Cura dell'Aterosclerosi, A.O. "G. Salvini", Garbagnate Milanese