Aggressive
versus moderate lipid-lowering therapy in hypercholesterolemic postmenopausal
women: Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning (BELLES).
Raggi P, Davidson
M, Callister TQ, Welty FK, Bachmann GA, Hecht H, Rumberger JA.
Circulation. 2005;112:563-71.
ABSTRACT:
BACKGROUND: Women have been underrepresented in
statin trials, and few data exist on the effectiveness and safety of statins
in this gender. We used sequential electron-beam tomography (EBT) scanning
to quantify changes in coronary artery calcium (CAC) as a measure of atherosclerosis
burden in patients treated with statins.
METHODS AND RESULTS: In a double-blind, multicenter trial, we randomized
615 hyperlipidemic, postmenopausal women to intensive (atorvastatin 80
mg/d) and moderate (pravastatin 40 mg/d) lipid-lowering therapy. Patients
also submitted to 2 EBT scans at a 12-month interval (mean interval 344+/-55
days) to measure percent change in total and single-artery calcium volume
score (CVS) from baseline. Of the 615 randomized women, 475 completed
the study. Mean+/-SD percent LDL reductions were 46.6%+/-19.9% and 24.5%+/-18.5
in the intensive and moderate treatment arms, respectively (P<0.0001),
and National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III LDL
goal was reached in 85.3% and 58.8% of women, respectively (P<0.0001).
The total CVS% change was similar in the 2 treatment groups (median 15.1%
and 14.3%, respectively; P=NS), and single-artery CVS% changes and absolute
changes were also similar (P=NS). In both arms, there was a trend toward
a greater CVS progression in patients with prior cardiovascular disease,
diabetes mellitus, and hypertension, whereas hormone replacement therapy
had no effect on progression.
CONCLUSIONS: In postmenopausal women, intensive statin therapy for 1 year
caused a greater LDL reduction than moderate therapy but did not result
in less progression of coronary calcification. The limitations of this
study (too short a follow-up period and the absence of a placebo group)
precluded determination of whether progression of CVS was slowed in both
arms or neither arm compared with the natural history of the disease.
COMMENTO:
La malattia
cardiovascolare è la principale causa di morte nelle donne in postmenopausa.
Ciononostante sono pochi gli studi di intervento condotti su di esse.
Lo studio BELLES confronta gli effetti di una terapia ipolipemizzante
aggressiva (80 mg di atorvastatina) con una terapia ipolipemizzante moderata
(40 mg di pravastatina) sulla progressione dell' aterosclerosi coronarica
documentata mediante tomografia a fascio di elettroni (electron-beam tomography:
EBT) in una popolazione di donne in postmenopausa. Gli studi di regressione
della malattia coronarica sono stati per lo più condotti con coronarografia
che è invasiva, costosa e non permette determinazioni precise delle
alterazioni della parete vasale e dell'estensione della malattia aterosclerotica.
La tomografia EB documenta invece l'estensione della malattia coronarica
mediante la quantificazione dei depositi di calcio della parete vasale
in maniera rapida, non invasiva e relativamente poco costosa. Le calcificazioni
coronariche correlano con l'estensione del processo aterosclerotico e
rappresentano pertanto un indice surrogato di malattia ateromasica. Precedenti
studi osservazionali retrospettivi condotti dallo stesso gruppo di ricercatori,
avevano documentato come la terapia con statine fosse in grado di ridurre
la progressione e addirittura di indurre la regressione del processo aterosclerotico
coronarico, dopo un anno di trattamento. La regressione risultava correlata
ai livelli di colesterolo-LDL ovvero minore il livello di LDL ottenuto
dopo terapia ipolipemizzante, maggiore la regressione. I dati della letteratura
pubblicati finora da altri gruppi di ricerca, con analoga metodica, appaiono
non univoci ovvero alcuni studi documentano una riduzione delle calcificazioni
coronariche e quindi un rallentamento del processo aterosclerotico dopo
terapia con statine, altri non documentano, almeno nel breve termine di
un anno, alcuna significativa modifica dei depositi di calcio. Il limite
di questi studi è rappresentato in parte dalla esiguità
delle casistiche considerate, ma principalmente dal fatto che si tratta
per lo più di studi osservazionali e retrospettivi. Lo studio BELLES
è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi
paralleli, condotto su un numero consistente (475) di donne ipercolesterolemiche
in postmenopausa, della durata di un anno. Obiettivo dello studio era
dimostrare che la terapia ipolipemizzante aggressiva con 80 mg/die di
atorvastatina poteva indurre una regressione del processo aterosclerotico
coronarico misurato attraverso la determinazione dei depositi di calcio
se confrontata con una terapia ipolipemizzante moderata con 40 mg/die
di pravastatina. End-point primario dello studio era la riduzione percentuale
dei depositi di calcio determinati mediante EBT e misurati con il Calcium
Volumetric Score (CVS). Le donne (218 nel gruppo atorvastatina e 257 nel
gruppo pravastatina) hanno effettuato un EBT prima e dopo un anno di terapia
ipolipemizzante. Come atteso i livelli medi di colesterolo totale, LDL,
Apo B e trigliceridi, al termine dello studio, erano significativamente
inferiori nelle donne trattate con atorvastatina 80 mg rispetto quelle
trattate con pravastatina 40 mg. Contrariamente all'atteso non si sono
rilevate differenze significative nell'endpoint primario ovvero non si
sono osservate differenze significative nel CVS dei due gruppi di trattamento
al termine dello studio. Analogamente non si sono riscontrate differenze
significative nell'analisi dei sottogruppi, ovvero suddividendo i gruppi
di trattamento in 4 sottogruppi in relazione ai livelli basali del CVS,
né nell'analisi per sottogruppi effettuata in relazione alla presenza
o meno di malattia cardiovascolare, diabete mellito, ipertensione arteriosa
e fumo. In entrambi i gruppi di trattamento si è osservata una
progressione della malattia aterosclerotica, tale progressione è
risultata maggiore nelle donne con preesistente patologia cardiovascolare
e/o portatrici dei fattori di rischio precedentemente elencati. Tuttavia
l'esiguità dei sottogruppi non permette di trarre conclusioni.
Nonostante lo studio BELLES costituisca il primo studio randomizzato condotto
in doppio cieco su un largo numero di donne in postmenopausa i risultati
sono alquanto deludenti. Ciò può essere imputato all'assenza
di un gruppo placebo in cui è ipotizzabile una maggiore progressione
di malattia, rispetto al gruppo in trattamento attivo, (ma questo è
un dato puramente speculativo), alla limitata durata dello studio e, soprattutto,
alla metodologia utilizzata. La tecnologia EBT valuta i depositi calcifici
della parete arteriosa ed è poco probabile che nel tempo limitato
dello studio questi possano andare incontro a modificazioni importanti
per effetto della terapia ipocolesterolemizzante. Gli studi di regressione
condotti con metodiche ultrasonografiche intravasali ed extravasali hanno
invece documentato una maggiore efficacia della terapia aggressiva rispetto
a quella più moderata. E' possibile che l'ultrasonografia abbia
una risoluzione migliore, ma è più probabile che il beneficio
rilevato con le metodiche ultrasonografiche sia dovuto al fatto che queste
ultime valutano le componenti non calcifiche della placca ateromasica
che sono meno stabili di quelle calcifiche e più soggette a rimaneggiamento.
Lo studio non aggiunge e non toglie nulla a quanto già si sapeva
sull'effetto della terapia ipolipidemizaznte aggressiva sull'evoluzione
della placca, ma pone fortemente in dubbio l'utilità della metodologia
basata sulla valutazione dei depositi di calcio come mezzo per seguire
nel tempo l'evoluzione della malattia coronarica.
Anna Maria Fiorenza
Centro
Prevenzione e Cura dell'Aterosclerosi, A.O. "G. Salvini",
Garbagnate Milanese
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