Statins
and the risk of colorectal cancer
Poynter JN, Gruber
SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK, Rennert
G.
N Engl J Med. 2005;352:2184-92
ABSTRACT:
BACKGROUND: Statins are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl
coenzyme A reductase and effective lipid-lowering agents. Statins inhibit
the growth of colon-cancer cell lines, and secondary analyses of some,
but not all, clinical trials suggest that they reduce the risk of colorectal
cancer.
METHODS: The Molecular Epidemiology of Colorectal Cancer study is a population-based
case-control study of patients who received a diagnosis of colorectal
cancer in northern Israel between 1998 and 2004 and controls matched according
to age, sex, clinic, and ethnic group. We used a structured interview
to determine the use of statins in the two groups and verified self-reported
statin use by examining prescription records in a subgroup of patients
for whom prescription records were available.
RESULTS: In analyses including 1953 patients with colorectal cancer and
2015 controls, the use of statins for at least five years (vs. the nonuse
of statins) was associated with a significantly reduced relative risk
of colorectal cancer (odds ratio, 0.50; 95 percent confidence interval,
0.40 to 0.63). This association remained significant after adjustment
for the use or nonuse of aspirin or other nonsteroidal antiinflammatory
drugs; the presence or absence of physical activity, hypercholesterolemia,
and a family history of colorectal cancer; ethnic group; and level of
vegetable consumption (odds ratio, 0.53; 95 percent confidence interval,
0.38 to 0.74). The use of fibric-acid derivatives was not associated with
a significantly reduced risk of colorectal cancer (odds ratio, 1.08; 95
percent confidence interval, 0.59 to 2.01). Self-reported statin use was
confirmed for 276 of the 286 participants (96.5 percent) who reported
using statins and whose records were available.
CONCLUSIONS: The use of statins was associated with a 47 percent relative
reduction in the risk of colorectal cancer after adjustment for other
known risk factors. Because the absolute risk reduction is likely low,
further investigation of the overall benefits of statins in preventing
colorectal cancer is warranted.
COMMENTO:
E' ormai
noto e consolidato che la terapia con statine riduce la mortalità
e la morbilità per malattie cardiovascolari. Più conflittuale
ed aperto è invece il rapporto esistente tra trattamento con statine
e cancro.
Iniziali studi tossicologici su animali avevano infatti ipotizzato una
azione carcinogenica delle statine. D'altro canto, studi clinici randomizzati,
in cui tra gli end-point secondari c'era la insorgenza di cancro, hanno
nella maggior parte dei casi confermato la sicurezza dell'uso a lungo
termine delle statine. Tra le poche eccezioni lo studio PROSPER che aveva
dimostrato, in una coorte di soggetti anziani, una più elevata
incidenza di tumori di nuova diagnosi nei pazienti che assumevano pravastatina
rispetto ai controlli. La spiegazione potrebbe essere duplice: è
stato infatti ipotizzato che nello studio, in considerazione dell'età
dei pazienti reclutati, potessero essere stati inclusi pazienti con già
preesistente neoplasia e d'altro canto, sempre in considerazione dell'età
dei pazienti, riducendo la pravastatina la mortalità per malattie
cardiovascolari, questo potrebbe permettere l'aumentare delle altre cause
di morte tra cui quella per neoplasia.
A rendere ancora più complesso l'argomento, studi retrospettivi
hanno concluso che l'uso di statine può ridurre il rischio di alcuni
tipi di cancro e sempre più interesse sta suscitando il possibile
uso di statine in associazione con farmaci chemioterapici. Infatti studi
su piccoli gruppi di pazienti hanno supportato l'evidenza dell'uso di
statine come farmaci ad azione anticancerogena. Tutto questo non deve
meravigliare: non si deve infatti dimenticare che il meccanismo di azione
delle statine è quello di inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi,
enzima chiave nella produzione di mevalonato, bloccando il quale non solo
si inibisce la via di sintesi del colesterolo, ma anche di altri prodotti
che derivano dal mevalonato e che sono coinvolti in importanti processi
cellulari come la proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi. In
studi preclinici l'effetto antitumorale delle statine includerebbe la
inibizione della crescita tumorale e della angiogenesi, la stimolazione
della immunità cellulare e la riduzione delle potenzialità
metastatiche.
Le basi sperimentali quindi ci sono, ma mancano ancora delle conclusive
evidenze in studi clinici.
Questo studio retrospettivo "Statins and the Risk of Colonrectal
Cancer", condotto in Israele tra il 1998 ed il 2004, ha analizzato
1953 pazienti con diagnosi di cancro colon-rettale e 2015 controlli che
sono stati interrogati sull'uso continuativo di statine per almeno cinque
anni precedenti la diagnosi. L'uso di statine è risultato essere
più frequente nei controlli rispetto ai pazienti (11,6% contro
il 6,1%) ed è risultato associato ad una significativa riduzione
del rischio di cancro colon-rettale (O.R., 0.50; 95% di intervallo di
confidenza, 0.40-0.63). Le due statine più usate sono state la
simvastatina e la pravastatina (rispettivamente 55,6% e 41,5%) e tra i
due farmaci non è stata osservata nessuna differenza sul rischio
di insorgenza di cancro. Per rafforzare l'ipotesi di un effetto legato
al loro meccanismo di azione è stato analizzato anche un piccolissimo
gruppo (21 pazienti) in trattamento con bezafibrato che non ha dimostrato
alcuna differenza rispetto al gruppo di controllo (O.R., 1,08; 95% intervallo
di confidenza, 0,59-2,01).
La conclusione dello studio è che i pazienti in trattamento con
statine avevano una riduzione del 47% di incidenza relativa di cancro,
associazione che rimaneva significativa anche dopo correzione per età,
sesso, uso di aspirina od altri antinfiammatori non steroidei, attività
fisica, ipercolesterolemia, storia famigliare di cancro colon-rettale,
gruppo etnico e consumo di verdure.
Sulla base dell'incidenza di questo tipo di tumore nella popolazione israeliana,
gli autori hanno inoltre stimato che nelle persone a medio rischio, 4814
pazienti devono essere trattati con una statina per almeno cinque anni
per prevenire 1 caso di cancro colon-rettale, mentre il numero diventà
la metà nei soggetti ad elevato rischio.
I risultati di questo studio seppure interessanti non sembrano essere
sufficienti per portare a conclusioni definitive. Come gli stessi autori
hanno sottolineato nel loro commento, si tratta di uno studio retrospettivo,
con tutti i limiti di tali studi. Inoltre non è stato possibile
escludere che alcuni controlli potessero avere un tumore non ancora diagnosticato,
in considerazione del lungo tempo di latenza (10-20 anni) per lo sviluppo
di questo tipo di neoplasia. Anche il riscontro nei pazienti che assumevano
statine di cancro colon-rettale in stati più precoci e scarsamente
differenziati potrebbe anche essere legato al fatto che pazienti in trattamento
farmacologico eseguono probabilmente più regolari controlli medici
rispetto agli altri.
In conclusione, per poter provare un nesso clinico di causalità
tra uso di statine e ridotta insorgenza di neoplasie sarebbero necessari
degli studi controllati a lungo termine così come sono stati fatti
per altri farmaci come antiinfiammatori non steroidei, terapia ormonale
sostitutiva ecc.
Adriana Branchi, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli
Sudi di Milano. Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli,
Regina Elena.
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