Statins and the risk of colorectal cancer

Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK, Rennert G.
N Engl J Med. 2005;352:2184-92

ABSTRACT:
BACKGROUND: Statins are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and effective lipid-lowering agents. Statins inhibit the growth of colon-cancer cell lines, and secondary analyses of some, but not all, clinical trials suggest that they reduce the risk of colorectal cancer.
METHODS: The Molecular Epidemiology of Colorectal Cancer study is a population-based case-control study of patients who received a diagnosis of colorectal cancer in northern Israel between 1998 and 2004 and controls matched according to age, sex, clinic, and ethnic group. We used a structured interview to determine the use of statins in the two groups and verified self-reported statin use by examining prescription records in a subgroup of patients for whom prescription records were available.
RESULTS: In analyses including 1953 patients with colorectal cancer and 2015 controls, the use of statins for at least five years (vs. the nonuse of statins) was associated with a significantly reduced relative risk of colorectal cancer (odds ratio, 0.50; 95 percent confidence interval, 0.40 to 0.63). This association remained significant after adjustment for the use or nonuse of aspirin or other nonsteroidal antiinflammatory drugs; the presence or absence of physical activity, hypercholesterolemia, and a family history of colorectal cancer; ethnic group; and level of vegetable consumption (odds ratio, 0.53; 95 percent confidence interval, 0.38 to 0.74). The use of fibric-acid derivatives was not associated with a significantly reduced risk of colorectal cancer (odds ratio, 1.08; 95 percent confidence interval, 0.59 to 2.01). Self-reported statin use was confirmed for 276 of the 286 participants (96.5 percent) who reported using statins and whose records were available.
CONCLUSIONS: The use of statins was associated with a 47 percent relative reduction in the risk of colorectal cancer after adjustment for other known risk factors. Because the absolute risk reduction is likely low, further investigation of the overall benefits of statins in preventing colorectal cancer is warranted.

COMMENTO:
E' ormai noto e consolidato che la terapia con statine riduce la mortalità e la morbilità per malattie cardiovascolari. Più conflittuale ed aperto è invece il rapporto esistente tra trattamento con statine e cancro.
Iniziali studi tossicologici su animali avevano infatti ipotizzato una azione carcinogenica delle statine. D'altro canto, studi clinici randomizzati, in cui tra gli end-point secondari c'era la insorgenza di cancro, hanno nella maggior parte dei casi confermato la sicurezza dell'uso a lungo termine delle statine. Tra le poche eccezioni lo studio PROSPER che aveva dimostrato, in una coorte di soggetti anziani, una più elevata incidenza di tumori di nuova diagnosi nei pazienti che assumevano pravastatina rispetto ai controlli. La spiegazione potrebbe essere duplice: è stato infatti ipotizzato che nello studio, in considerazione dell'età dei pazienti reclutati, potessero essere stati inclusi pazienti con già preesistente neoplasia e d'altro canto, sempre in considerazione dell'età dei pazienti, riducendo la pravastatina la mortalità per malattie cardiovascolari, questo potrebbe permettere l'aumentare delle altre cause di morte tra cui quella per neoplasia.
A rendere ancora più complesso l'argomento, studi retrospettivi hanno concluso che l'uso di statine può ridurre il rischio di alcuni tipi di cancro e sempre più interesse sta suscitando il possibile uso di statine in associazione con farmaci chemioterapici. Infatti studi su piccoli gruppi di pazienti hanno supportato l'evidenza dell'uso di statine come farmaci ad azione anticancerogena. Tutto questo non deve meravigliare: non si deve infatti dimenticare che il meccanismo di azione delle statine è quello di inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi, enzima chiave nella produzione di mevalonato, bloccando il quale non solo si inibisce la via di sintesi del colesterolo, ma anche di altri prodotti che derivano dal mevalonato e che sono coinvolti in importanti processi cellulari come la proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi. In studi preclinici l'effetto antitumorale delle statine includerebbe la inibizione della crescita tumorale e della angiogenesi, la stimolazione della immunità cellulare e la riduzione delle potenzialità metastatiche.
Le basi sperimentali quindi ci sono, ma mancano ancora delle conclusive evidenze in studi clinici.
Questo studio retrospettivo "Statins and the Risk of Colonrectal Cancer", condotto in Israele tra il 1998 ed il 2004, ha analizzato 1953 pazienti con diagnosi di cancro colon-rettale e 2015 controlli che sono stati interrogati sull'uso continuativo di statine per almeno cinque anni precedenti la diagnosi. L'uso di statine è risultato essere più frequente nei controlli rispetto ai pazienti (11,6% contro il 6,1%) ed è risultato associato ad una significativa riduzione del rischio di cancro colon-rettale (O.R., 0.50; 95% di intervallo di confidenza, 0.40-0.63). Le due statine più usate sono state la simvastatina e la pravastatina (rispettivamente 55,6% e 41,5%) e tra i due farmaci non è stata osservata nessuna differenza sul rischio di insorgenza di cancro. Per rafforzare l'ipotesi di un effetto legato al loro meccanismo di azione è stato analizzato anche un piccolissimo gruppo (21 pazienti) in trattamento con bezafibrato che non ha dimostrato alcuna differenza rispetto al gruppo di controllo (O.R., 1,08; 95% intervallo di confidenza, 0,59-2,01).
La conclusione dello studio è che i pazienti in trattamento con statine avevano una riduzione del 47% di incidenza relativa di cancro, associazione che rimaneva significativa anche dopo correzione per età, sesso, uso di aspirina od altri antinfiammatori non steroidei, attività fisica, ipercolesterolemia, storia famigliare di cancro colon-rettale, gruppo etnico e consumo di verdure.
Sulla base dell'incidenza di questo tipo di tumore nella popolazione israeliana, gli autori hanno inoltre stimato che nelle persone a medio rischio, 4814 pazienti devono essere trattati con una statina per almeno cinque anni per prevenire 1 caso di cancro colon-rettale, mentre il numero diventà la metà nei soggetti ad elevato rischio.
I risultati di questo studio seppure interessanti non sembrano essere sufficienti per portare a conclusioni definitive. Come gli stessi autori hanno sottolineato nel loro commento, si tratta di uno studio retrospettivo, con tutti i limiti di tali studi. Inoltre non è stato possibile escludere che alcuni controlli potessero avere un tumore non ancora diagnosticato, in considerazione del lungo tempo di latenza (10-20 anni) per lo sviluppo di questo tipo di neoplasia. Anche il riscontro nei pazienti che assumevano statine di cancro colon-rettale in stati più precoci e scarsamente differenziati potrebbe anche essere legato al fatto che pazienti in trattamento farmacologico eseguono probabilmente più regolari controlli medici rispetto agli altri.
In conclusione, per poter provare un nesso clinico di causalità tra uso di statine e ridotta insorgenza di neoplasie sarebbero necessari degli studi controllati a lungo termine così come sono stati fatti per altri farmaci come antiinfiammatori non steroidei, terapia ormonale sostitutiva ecc.


Adriana Branchi, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Sudi di Milano. Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena.