Adherence to candesartan and placebo and outcomes in chronic heart failure in the CHARM programme: double-blind, randomised, controlled clinical trial

Granger BB, Swedberg K, Ekman I, Granger CB, Olofsson B, McMurray JJ, Yusuf S, Michelson EL, Pfeffer MA; CHARM investigators
Lancet. 2005 Dec 10;366(9502):2005-11

ABSTRACT:
BACKGROUND: Chronic heart failure (CHF) is an important cause of hospital admission and death. Poor adherence to medication is common in some chronic illnesses and might reduce the population effectiveness of proven treatments. Because little is known about adherence in patients with CHF and about the consequences of non-adherence, we assessed the association between adherence and clinical outcome in the CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) programme.
METHODS: CHARM was a double-blind, randomised, controlled clinical trial, comparing the effects of the angiotensin receptor blocker candesartan with placebo in 7599 patients with CHF. Median follow-up was 38 months. The proportion of time patients took more than 80% of their study medication was defined as good adherence and 80% or less as poor adherence. We used a Cox proportional hazards regression model, with adherence as a time-dependent covariate in the model, to examine the association between adherence and mortality in the candesartan and placebo groups.
FINDINGS: We excluded 187 patients because of missing information on adherence. In the time-dependent Cox regression model, after adjustment for predictive factors (demographics, physiological and severity-of-illness variables, smoking history, and number of concomitant medications), good adherence was associated with lower all-cause mortality in all patients (hazard ratio [HR] 0.65, 95% CI 0.57-0.75, p<0.0001). The adjusted HR for good adherence was similar in the candesartan (0.66, 0.55-0.81, p<0.0001) and placebo (0.64, 0.53-0.78, p<0.0001) groups.
INTERPRETATION: Good adherence to medication is associated with a lower risk of death than poor adherence in patients with CHF, irrespective of assigned treatment. This finding suggests that adherence is a marker for adherence to effective treatments other than study medications, or to other adherence behaviours that affect outcome. Understanding these factors could provide an opportunity for new interventions, including those aimed at improving adherence.

COMMENTO:
IL'insufficienza cardiaca cronica (CHF) è una causa importante di ricovero ospedaliero e morte e si stima che in Europa ne siano affetti 10 milioni di pazienti. Nonostante i dati di numerosi studi abbiano mostrato che la terapia farmacologica e le modificazioni dello stile di vita siano in grado di ridurre la mortalità per CHF, molto spesso l'aderenza dei pazienti è inferiore al livello ottimale, causando una riduzione dell'efficacia di queste forme d'intervento.
Scopo di questo lavoro è stato quello di valutare se l'associazione tra miglior compliance e minor mortalità riguarda anche i pazienti con CHF e se sia possibile identificare fattori associati alla miglior adesione alla terapia.
La coorte di 7599 pazienti considerata nello studio appartiene al programma CHARM (Candesarten in Heart failure: assessement of reduction in mortality and morbidity). CHARM è una sperimentazione clinica controllata, randomizzata, in doppio cieco che confronta gli effetti di candesartan vs placebo sulla mortalità per CHF.
Ad ogni visita di follow up è stata valutata la "compliance" alla terapia come proporzione di pillole assunte dal paziente secondo la prescrizione. I pazienti sono stati collocati in una delle tre categorie predefinite (meno del 20%, 20-80%, più dell'80% di aderenza alla terapia).
In entrambi i gruppi (candesartan-placebo) sono stati impiegati nell'analisi i modelli di regressione di Cox.
I pazienti selezionati per lo studio avevano una CHF da moderata a severa e la maggioranza di loro era affetta da altri problemi di salute (media 3,1 altre comorbidità, DS 1,4) e assumevano da 3 a 6 tipi di farmaci.
Non si sono evidenziate differenze significative tra trattamento attivo e placebo in termini di fattori demografici, fisiologici, comportamentali (fumo) o farmaci. Non vi sono inoltre differenze tra i pazienti inclusi nelle analisi e quelli esclusi per mancanza di dati, suggerendo così che non si è verificato un bias di selezione.
La maggioranza dei pazienti mostra una alta adesione alla terapia (89% almeno raggiungeva l'80%). I pazienti che avevano una compliance minore erano solitamente di sesso femminile, fumatori, con una frequenza cardiaca media più alta e un numero maggiore di comorbidità.
Sia la morbidità che i ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca, in entrambi i gruppi, erano inferiori nei pazienti più aderenti rispetto ai meno aderenti; l'hazard ratio aggiustato per la buona aderenza era simile nel gruppo placebo(0,62, 0,51-0,76, p<0,0001) e nel gruppo candesartan (0,70, 0,57-0,86 p<0,0001).
Con un semplice modello di regressione, i risultati delle analisi di trials precedenti e quelli del lavoro in esame hanno mostrato che la compliance terapeutica è indipendentemente associata a un miglioramento degli outcomes clinici, anche nel gruppo placebo. In prevenzione primaria l'adesione alla terapia sembra differire da quella osservata in una fase avanzata e sintomatica della malattia, probabilmente a causa delle diverse motivazioni del paziente e della differente percezione del beneficio della terapia.
Le informazioni che l'adesione alla terapia, anche nel caso del placebo, è una delle più forti variabili indipendenti associate agli outcomes suggerisce che può essere considerata un surrogato dei comportamenti salutari che sfociano in una miglior auto-assistenza.
La compliance ad un farmaco in studio probabilmente può anche configurarsi come un marker di buona adesione anche per altri farmaci benefici noti e questo può portare ad un miglioramento degli outcomes. In alternativa, la compliance terapeutica potrebbe essere considerata un marker surrogato dello stato fisico ed emozionale in grado di indicare l'aumento della gravità della sintomatologia nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Alberico L. Catapano e Rossana Diotti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano