Adherence
to candesartan and placebo and outcomes in chronic heart failure in the
CHARM programme: double-blind, randomised, controlled clinical trial
Granger BB, Swedberg
K, Ekman I, Granger CB, Olofsson B, McMurray JJ, Yusuf S, Michelson EL,
Pfeffer MA; CHARM investigators
Lancet. 2005 Dec 10;366(9502):2005-11
ABSTRACT:
BACKGROUND:
Chronic heart failure (CHF) is an important cause of hospital admission
and death. Poor adherence to medication is common in some chronic illnesses
and might reduce the population effectiveness of proven treatments. Because
little is known about adherence in patients with CHF and about the consequences
of non-adherence, we assessed the association between adherence and clinical
outcome in the CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction
in Mortality and morbidity) programme.
METHODS: CHARM was a double-blind, randomised, controlled clinical trial,
comparing the effects of the angiotensin receptor blocker candesartan
with placebo in 7599 patients with CHF. Median follow-up was 38 months.
The proportion of time patients took more than 80% of their study medication
was defined as good adherence and 80% or less as poor adherence. We used
a Cox proportional hazards regression model, with adherence as a time-dependent
covariate in the model, to examine the association between adherence and
mortality in the candesartan and placebo groups.
FINDINGS: We excluded 187 patients because of missing information on adherence.
In the time-dependent Cox regression model, after adjustment for predictive
factors (demographics, physiological and severity-of-illness variables,
smoking history, and number of concomitant medications), good adherence
was associated with lower all-cause mortality in all patients (hazard
ratio [HR] 0.65, 95% CI 0.57-0.75, p<0.0001). The adjusted HR for good
adherence was similar in the candesartan (0.66, 0.55-0.81, p<0.0001)
and placebo (0.64, 0.53-0.78, p<0.0001) groups.
INTERPRETATION: Good adherence to medication is associated with a lower
risk of death than poor adherence in patients with CHF, irrespective of
assigned treatment. This finding suggests that adherence is a marker for
adherence to effective treatments other than study medications, or to
other adherence behaviours that affect outcome. Understanding these factors
could provide an opportunity for new interventions, including those aimed
at improving adherence.
COMMENTO:
IL'insufficienza cardiaca cronica (CHF) è una causa importante
di ricovero ospedaliero e morte e si stima che in Europa ne siano affetti
10 milioni di pazienti. Nonostante i dati di numerosi studi abbiano mostrato
che la terapia farmacologica e le modificazioni dello stile di vita siano
in grado di ridurre la mortalità per CHF, molto spesso l'aderenza
dei pazienti è inferiore al livello ottimale, causando una riduzione
dell'efficacia di queste forme d'intervento.
Scopo di questo lavoro è stato quello di valutare se l'associazione
tra miglior compliance e minor mortalità riguarda anche i pazienti
con CHF e se sia possibile identificare fattori associati alla miglior
adesione alla terapia.
La coorte di 7599 pazienti considerata nello studio appartiene al programma
CHARM (Candesarten in Heart failure: assessement of reduction in mortality
and morbidity). CHARM è una sperimentazione clinica controllata,
randomizzata, in doppio cieco che confronta gli effetti di candesartan
vs placebo sulla mortalità per CHF.
Ad ogni visita di follow up è stata valutata la "compliance"
alla terapia come proporzione di pillole assunte dal paziente secondo
la prescrizione. I pazienti sono stati collocati in una delle tre categorie
predefinite (meno del 20%, 20-80%, più dell'80% di aderenza alla
terapia).
In entrambi i gruppi (candesartan-placebo) sono stati impiegati nell'analisi
i modelli di regressione di Cox.
I pazienti selezionati per lo studio avevano una CHF da moderata a severa
e la maggioranza di loro era affetta da altri problemi di salute (media
3,1 altre comorbidità, DS 1,4) e assumevano da 3 a 6 tipi di farmaci.
Non si sono evidenziate differenze significative tra trattamento attivo
e placebo in termini di fattori demografici, fisiologici, comportamentali
(fumo) o farmaci. Non vi sono inoltre differenze tra i pazienti inclusi
nelle analisi e quelli esclusi per mancanza di dati, suggerendo così
che non si è verificato un bias di selezione.
La maggioranza dei pazienti mostra una alta adesione alla terapia (89%
almeno raggiungeva l'80%). I pazienti che avevano una compliance minore
erano solitamente di sesso femminile, fumatori, con una frequenza cardiaca
media più alta e un numero maggiore di comorbidità.
Sia la morbidità che i ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca,
in entrambi i gruppi, erano inferiori nei pazienti più aderenti
rispetto ai meno aderenti; l'hazard ratio aggiustato per la buona aderenza
era simile nel gruppo placebo(0,62, 0,51-0,76, p<0,0001) e nel gruppo
candesartan (0,70, 0,57-0,86 p<0,0001).
Con un semplice modello di regressione, i risultati delle analisi di trials
precedenti e quelli del lavoro in esame hanno mostrato che la compliance
terapeutica è indipendentemente associata a un miglioramento degli
outcomes clinici, anche nel gruppo placebo. In prevenzione primaria l'adesione
alla terapia sembra differire da quella osservata in una fase avanzata
e sintomatica della malattia, probabilmente a causa delle diverse motivazioni
del paziente e della differente percezione del beneficio della terapia.
Le informazioni che l'adesione alla terapia, anche nel caso del placebo,
è una delle più forti variabili indipendenti associate agli
outcomes suggerisce che può essere considerata un surrogato dei
comportamenti salutari che sfociano in una miglior auto-assistenza.
La compliance ad un farmaco in studio probabilmente può anche configurarsi
come un marker di buona adesione anche per altri farmaci benefici noti
e questo può portare ad un miglioramento degli outcomes. In alternativa,
la compliance terapeutica potrebbe essere considerata un marker surrogato
dello stato fisico ed emozionale in grado di indicare l'aumento della
gravità della sintomatologia nei pazienti con insufficienza cardiaca.
Alberico L. Catapano e Rossana Diotti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche,
Università degli Studi di Milano
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