Omocisteina e malattie cardiovascolari

Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease
N Engl J Med. 2006;354:1567-77 - Abstract
Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction
N Engl J Med. 2006;354:1578-88 - Abstract

Commento:
La prima dimostrazione del coinvolgimento dell'omocisteina nell'insorgenza di aterosclerosi precoce risale al 1962 quando Carson e Neil rilevarono elevati livelli di omocisteina nelle urine di bambini affetti da ritardo mentale. Tale condizione definita omocistinuria si associa ad insorgenza precoce (anche in età infantile) di malattia cardiovascolare e cerebrovascolare. Da allora è enorme la mole degli studi sperimentali ed osservazionali che dimostrano che elevati livelli di omocisteina rappresentano un fattore di rischio indipendente di malattia coronarica e stroke. I meccanismi attraverso i quali si esplica l'azione patogena dell'omocisteina sul sistema cardiovascolare includono l'attivazione della trombogenesi, l'incremento della produzione di perossido di idrogeno con conseguente disfunzione endoteliale, l'ossidazione delle LDL. I livelli plasmatici di omocisteina possono essere ridotti dalla somministrazione di acido folico, piridossina (vit B6) e cobalamina (vitamina B12), tanto che la supplementazione dei cibi con acido folico è stimato prevenga ogni anno 17000 morti per malattia coronarica negli USA. Tuttavia, in contrasto con le premesse degli studi osservazionali e sperimentali, nel 2004 è stato pubblicato su JAMA il primo largo studio randomizzato di intervento in prevenzione secondaria, condotto su pazienti che avevano sofferto di stroke (VISP Trial): tale studio non mostrava alcun beneficio dalla riduzione dell'omocisteina nel prevenire la recidiva di stroke, l'infarto miocardico e la mortalità cardiovascolare dei pazienti trattati con acido folico in combinazione con vitamina B6 e B12. Nell'aprile di quest'anno sono stati pubblicati sul New England J. Med. altri due grossi studi di intervento. Lo studio HOPE 2 è uno studio multicentrico che ha coinvolto 145 centri in 13 paesi (USA, Canada, Brasile, Europa) per un totale di 5522 pazienti con preesistente malattia cardiovascolare o diabete mellito in associazione con altri fattori di rischio cardiovascolare. I soggetti, di età superiore a 55 anni, sono stati randomizzati al trattamento con una combinazione di 2,5 mg di acido folico, 50 mg di vitamina B6 e 1 mg di vitamina B12, assunti giornalmente in un'unica somministrazione, versus placebo (rispettivamente 2758 soggetti nel gruppo di trattamento attivo e 2764 nel gruppo placebo). L'inclusione nello studio non teneva conto dei livelli basali di omocisteina. La durata dello studio è stata di 5 anni e l'end-point primario era rappresentato da morte cardiovascolare, infarto miocardico e stroke. In un sottogruppo di pazienti i livelli di omocisteina e vitamine sono stati dosati all'inizio dello studio, dopo 2 anni e dopo 5 anni (al termine dello studio). Nonostante la riduzione significativa dei livelli di omocisteina ottenuti nel gruppo di trattamento attivo, contro un incremento nel gruppo placebo, non si sono osservate differenze significative né nel raggiungimento degli end-point primari né per nessuno degli end-point secondari, anzi un numero maggiore di pazienti in trattamento attivo è stato ricoverato per angina instabile. L'analisi dei sottogruppi non ha dimostrato alcun beneficio dal trattamento nei pazienti con livelli più alti di omocisteina all'ingresso nello studio, per contro i valori plasmatici di omocisteina si sono confermati un predittore indipendente di eventi cardiovascolari sia nel gruppo trattato sia nel gruppo placebo. Analogamente non si sono evidenziati significativi benefici nei pazienti trattati appartenenti a paesi dove non viene effettuata la supplementazione dei cibi con acido folico (Brasile, Europa dell'Est).
Il secondo studio pubblicato sullo stesso numero del N E J Med è uno studio norvegese il Norwegian Vitamin Trial (NORVIT), anch'esso randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco condotto su 3749 soggetti maschi e femmine affetti da infarto miocardico acuto, di età compresa tra 30 e 85 anni. Lo studio, della durata media di 40 mesi, prevedeva la somministrazione randomizzata, entro 7 giorni dall'insorgenza di infarto miocardico, di 4 diversi trattamenti:
- un'associazione di 0,8 mg di acido folico più 0,4 mg di vitamina B12 più 40 mg di vitamina B6 (937 pazienti)
- un'associazione di 0,8 mg di acido folico e 0,4 mg di vitamina B12 (935 pazienti)
- 40 mg di vitamina B6 (934 pazienti)
- placebo (943 pazienti)
L'end-point primario era rappresentato da infarto miocardico acuto, stroke e morte improvvisa coronarica. Al termine dello studio il primo gruppo di trattamento ha presentato un incremento non significativo del rischio per gli end-point primari, il secondo gruppo, pur avendo ottenuto una riduzione dei livelli di omocisteina pari al 27%, valore stimato per ottenere una riduzione del 10% del rischio cardiovascolare, non ha registrato alcuna differenza rispetto al gruppo placebo, analogo risultato per il gruppo trattato con la sola B6. In questo studio il trattamento con acido folico in associazione alla vitamina B12 (con o senza vitamina B6) non riduce il rischio di infarto miocardico, stroke e morte improvvisa coronarica. Nessuna differenza significativa si è registrata anche per gli end-point secondari (mortalità totale, ospedalizzazione per angina instabile, procedure di rivascolarizzazione e neoplasie) anzi la triplice associazione ha comportato un incremento del rischio pari al 22% per l'end-point primario, e del 30% per l'insorgenza di IMA non fatale. L'incremento del rischio cardiovascolare nel gruppo di trattamento con vitamine B6, B12 ed acido folico, è stato maggiore nei pazienti con livelli iniziali di omocisteina più elevati. La correlazione positiva con i livelli di omocisteina si è confermata per tutti gli eventi cardiovascolari.
In conclusione i due studi considerati confermano i dati dello studio VISP: il trattamento combinato con acido folico e vitamine del gruppo B, pur riducendo in maniera significativa i livelli di omocisteina, non comporta alcun beneficio sul rischio cardiovascolare e cerebrovascolare dei soggetti in prevenzione secondaria. Anzi, nello studio NORVIT gli autori sottolineano la possibile pericolosità di tale trattamento nei pazienti coronaropatici. Come per la terapia estrogenica sostitutiva, gli studi di intervento con acido folico e vitamine non confermano i dati osservazionali. Le ragioni possono essere molteplici: in primo luogo la tipologia dei pazienti trattati: i risultati degli studi sarebbero stati differenti se fossero stati trattati solo pazienti con livelli elevati di omocisteina? L'analisi dei sottogruppi non sembra confermare tale ipotesi. Tuttavia sia nei due studi in esame sia nello studio VISP elevati livelli di omocisteina correlano con gli eventi cardiovascolari. La durata dei trials? I 5 anni dello studio HOPE-2 sono un periodo di trattamento sufficientemente lungo per trarre conclusioni. Forse la mancata risposta va ricercata nella complessità delle vie metaboliche su cui intervengono le vitamine B6 e B12 e l'acido folico: la loro azione sul sistema cardiovascolare non è mediata esclusivamente dai livelli di omocisteina. Vi sono segnalazioni in letteratura (incremento del rischio di restenosi coronarica dopo impianto di stent in uno studio di intervento pubblicato sul NEJM nel 2004) di un possibile effetto dell'acido folico e della piridossina favorente la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la deposizione della matrice intercellulare, inoltre alti livelli di B6 inibiscono l'angiogenesi e agiscono negativamente sui processi di rivascolarizzazione dopo infarto del miocardio. Ancora una volta da questi studi emerge la differenza tra somministrazione di vitamine in forma precostituita ed assunzione delle stesse con gli alimenti, la pubblicazione degli studi ancora in corso aggiungerà altri dati ad un problema aperto.

Anna Maria Fiorenza - Responsabile del Centro Prevenzione e Cura dell'Aterosclerosi, A.O. "G. Salvini", Garbagnate Milanese

Abstract:

Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease
Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen MJ, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest J Jr; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators.
N Engl J Med. 2006;354:1567-77

BACKGROUND: In observational studies, lower homocysteine levels are associated with lower rates of coronary heart disease and stroke. Folic acid and vitamins B6 and B12 lower homocysteine levels. We assessed whether supplementation reduced the risk of major cardiovascular events in patients with vascular disease. METHODS: We randomly assigned 5522 patients 55 years of age or older who had vascular disease or diabetes to daily treatment either with the combination of 2.5 mg of folic acid, 50 mg of vitamin B6, and 1 mg of vitamin B12 or with placebo for an average of five years. The primary outcome was a composite of death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke. RESULTS: Mean plasma homocysteine levels decreased by 2.4 micromol per liter (0.3 mg per liter) in the active-treatment group and increased by 0.8 micromol per liter (0.1 mg per liter) in the placebo group. Primary outcome events occurred in 519 patients (18.8 percent) assigned to active therapy and 547 (19.8 percent) assigned to placebo (relative risk, 0.95; 95 percent confidence interval, 0.84 to 1.07; P=0.41). As compared with placebo, active treatment did not significantly decrease the risk of death from cardiovascular causes (relative risk, 0.96; 95 percent confidence interval, 0.81 to 1.13), myocardial infarction (relative risk, 0.98; 95 percent confidence interval, 0.85 to 1.14), or any of the secondary outcomes. Fewer patients assigned to active treatment than to placebo had a stroke (relative risk, 0.75; 95 percent confidence interval, 0.59 to 0.97). More patients in the active-treatment group were hospitalized for unstable angina (relative risk, 1.24; 95 percent confidence interval, 1.04 to 1.49). CONCLUSIONS: Supplements combining folic acid and vitamins B6 and B12 did not reduce the risk of major cardiovascular events in patients with vascular disease. (ClinicalTrials.gov number, NCT00106886; Current Controlled Trials number, ISRCTN14017017.).

Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction.
Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K; NORVIT Trial Investigators.
N Engl J Med. 2006;354:1578-88

BACKGROUND: Homocysteine is a risk factor for cardiovascular disease. We evaluated the efficacy of homocysteine-lowering treatment with B vitamins for secondary prevention in patients who had had an acute myocardial infarction. METHODS: The trial included 3749 men and women who had had an acute myocardial infarction within seven days before randomization. Patients were randomly assigned, in a two-by-two factorial design, to receive one of the following four daily treatments: 0.8 mg of folic acid, 0.4 mg of vitamin B12, and 40 mg of vitamin B6; 0.8 mg of folic acid and 0.4 mg of vitamin B12; 40 mg of vitamin B6; or placebo. The primary end point during a median follow-up of 40 months was a composite of recurrent myocardial infarction, stroke, and sudden death attributed to coronary artery disease. RESULTS: The mean total homocysteine level was lowered by 27 percent among patients given folic acid plus vitamin B12, but such treatment had no significant effect on the primary end point (risk ratio, 1.08; 95 percent confidence interval, 0.93 to 1.25; P=0.31). Also, treatment with vitamin B6 was not associated with any significant benefit with regard to the primary end point (relative risk of the primary end point, 1.14; 95 percent confidence interval, 0.98 to 1.32; P=0.09). In the group given folic acid, vitamin B12, and vitamin B6, there was a trend toward an increased risk (relative risk, 1.22; 95 percent confidence interval, 1.00 to 1.50; P=0.05). CONCLUSIONS: Treatment with B vitamins did not lower the risk of recurrent cardiovascular disease after acute myocardial infarction. A harmful effect from combined B vitamin treatment was suggested. Such treatment should therefore not be recommended. (ClinicalTrials.gov number, NCT00266487.).