Si mantiene vivo il confronto sull'opportunità di considerare la proteina C reattiva un marker di rischio cardiovascolare

C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease
New Engl J Med 2004; 350-1387-1397 - Abstract
Associations between cigarette smoking, pipe/cigar smoking, and smoking cessation, and haemostatic and inflammatory markers for cardiovascular disease
Eur Heart J 2005;26:1765-73 - Abstract
Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events
N Engl J Med 2002;347:1557-6 - Abstract
C-reactive protein modulates risk prediction based on the framingham score implications for future risk assessment: results from a large cohort study in southern germany
Circulation 2004;109:1349-1353 - Abstract

Commento:
La proteina C reattiva (PCR) è una tipica proteina di fase acuta che viene sintetizzata dal fegato per induzione da parte dell'interleuchina 6 e di altre citochine infiammatorie. Il suo valore normale è l'assenza, o comunque valori inferiori a 3 mg/L. In generale, le patologie in cui la CRP è quasi sempre fortemente positiva sono l'artrite reumatoide, l'epatite virale, la pancreatite acuta e le infezioni batteriche.
Negli ultimi anni si è discusso a lungo se includere la misurazione della proteina C reattiva nella valutazione sistematica dei fattori di rischio e attualmente sembra che gli Stati Uniti stiano prendendo in maggior considerazione l'opportunità di uno screening di CRP rispetto all'Europa, in quanto lo ritengono un utile strumento di supporto nello studio dei soggetti con un rischio moderato.
Su questo tema si è tenuto un acceso dibattito durante il meeting della American Heart Association (AHA) che si è svolto nel novembre 2005.
Il Prof. Wolfgang Koening (Università di Ulm, Germania) è un sostenitore della validità di CRP come marker prognostico di rischio cardiovascolare, soprattutto nelle condizioni dove è necessaria una migliore stratificazione del rischio stesso. Koening nota che spesso si perdono dei pazienti se vengono misurati solo i fattori di rischio tradizionali come pressione, colesterolo e abitudine al fumo. Il folto gruppo di individui a rischio intermedio, circa il 40% della popolazione, necessita di ulteriori test per una determinazione più accurata del rischio. Da qui la necessità di un nuovo marker che sia in grado di fornire informazioni indipendenti sul rischio o la prognosi, sia affidabile ed accurato, abbia una buona sensibilità e selettività nonché dei costi accessibili.
Partendo dall'ipotesi che i processi infiammatori siano precursori delle malattie cardiovascolari, sono stati esaminati molti componenti dell'infiammazione e ci si è focalizzati sulla CRP perché soddisfa i criteri sopracitati.
Lo studio che ha suscitato le maggiori perplessità nei confronti della proteina C reattiva è stato lo studio Reykjavik, in cui sono stati seguiti per 17 anni 6500 individui senza storia di malattie cardiovascolari (Danesh et al, New Engl J Med 2004; 350-1387-1397 v box). I ricercatori riscontrarono un'associazione tra rischio di una malattia cardiovascolare futura e livelli di CRP, ma dopo l'aggiustamento per i tradizionali fattori di rischio l' hazard ratio era 1,45. Questo dato ha suggerito che CRP non è in grado di offrire nessun beneficio ulteriore nella valutazione del rischio dopo che sono stati tenuti in considerazione i fattori di rischio tradizionali.
Koening ritiene però che lo studio abbia della limitazioni. Anzitutto la lunghezza del follow-up (17 anni anzichè i soliti 10), aspetto che potrebbe aver contribuito all'attenuazione dell'hazard ratio; la popolazione in studio (islandesi degli anni 60), probabilmente differente dalla popolazione occidentale attuale e i livelli insolitamente alti di colesterolo riscontrati, un possibile fattore confondente.
Altri lavori che contengono dati a sostegno dell'impiego di CRP nei modelli di valutazione del rischio hanno utilizzato i dati provenienti da due grandi studi prospettici (WHS e MONICA) e hanno stratificato le categorie di rischio di Framingham per i livelli di CRP, ottenendo un'ulteriore variazione in termini di rischio (Ridker et al N Engl J Med. 2002;347(20):1557-6; Koenig et al Circulation. 2004;109:1349-1353).
La conclusione a cui giunge Koening è che se CRP fosse inclusa nell'algoritmo di Framingham si potrebbe classificare più accuratamente quel 20%-40% della popolazione collocata nella fascia a rischio intermedio.
Di parere diverso è il Prof Gordon Lowe (Università di Glasgow, Scozia). Egli riconosce che lo studio Reykjavik è partito in anni in cui i livelli di colesterolo erano più alti di quelli attuali, ma non c'è comunque motivo di non prendere in considerazione i risultati ottenuti: 'associazione tra CRP e malattia cardiaca è risultata essere meno forte di quanto determinato in precedenza.
Se da un lato pressione, fumo, e colesterolo sono importanti fattori di rischio causali collettivamente riconosciuti, non è stato ancora dimostrato che CRP sia un fattore causale e non è stato ancora rigorosamente valutato il suo valore aggiunto sugli attuali punteggi del rischio.
In risposta a Koening, Lowe afferma che altri studi (Framingham compreso) hanno riportato risultati meno favorevoli.
Se è vero che CRP è stata associata a malattia cardiaca, è anche vero che questa associazione è largamente frutto di coincidenze ed è causata da residui di fattori confondenti, poiché molti studi non erano stati aggiustati ancora per i fattori di rischio standard. Nel British Regional Heart Study (S Wannametheeet al. Eur Heart J. 2005;26(17):1765-73), ad esempio, è stato dimostrato che i fumatori avevano un aumento dose-dipendente di CRP e di altri marker infiammatori. Se smettevano di fumare, in 20 anni i parametri ritornavano alla normalità. Inoltre, CRP possiede una notevole variabilità a breve termine ed è necessario avere 6 campioni di sangue per ottenere un dosaggio affidabile.
The Fibrinogen Studies Collaboration, del quale Lowe è stato un collaboratore, ha rilevato che la misurazione del fibrinogeno è in grado di individuare solo un 4% di altri casi di malattia cardiaca e l'autore non crede che CRP possa dare risultati migliori. Egli ritiene una strategia da perseguire l' investire risorse per educare i soggetti ad un cambiamento degli stili di vita (smettere di fumare, fare attività fisica, mangiare in modo sano).
In questo dibattito il Dr Scott Grundy (University of Texas Southwestern Medical Centre, Dallas) ha assunto una posizione intermedia. Accoglie favorevolmente l'ipotesi di raccomandare CRP per motivare i pazienti ad adottare stili di vita più sani, ma non è sicuro che sia appropriato usarla per indirizzare il trattamento. Inoltre, Grundy sottolinea che AHA/CDC dicono che, se un paziente rientra in una categoria a rischio intermedio (secondo Framingham) e se i suoi livelli di CRP sono superiori a 3 mg/L, potrebbe essere ragionevole considerarlo come appartenente alla categoria di rischio superiore ed intraprendere un trattamento più aggressivo. E' altrettanto vero però, conclude Grudny, che se guardiamo alle attuali linee giuda per il colesterolo, molte persone che rientrano nella categoria intermedia di Framingham sono già sollecitate a seguire una terapia ipocolesterolemizzante

Alberico L. Catapano e Rossana Diotti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano

Abstract:

C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease
J Danesh, JG Wheeler, GM Hirschfield, et al.
New Engl J Med 2004; 350-1387-1397

BACKGROUND C-reactive protein is an inflammatory marker believed to be of value in the prediction of coronary events. We report data from a large study of C-reactive protein and other circulating inflammatory markers, as well as updated meta-analyses, to evaluate their relevance to the prediction of coronary heart disease.
METHODS Measurements were made in samples obtained at base line from up to 2459 patients who had a nonfatal myocardial infarction or died of coronary heart disease during the study and from up to 3969 controls without a coronary heart disease event in the Reykjavik prospective study of 18,569 participants. Measurements were made in paired samples obtained an average of 12 years apart from 379 of these participants in order to quantify within-person fluctuations in inflammatory marker levels.
RESULTS The long-term stability of C-reactive protein values (within-person correlation coefficient, 0.59; 95 percent confidence interval, 0.52 to 0.66) was similar to that of both blood pressure and total serum cholesterol. After adjustment for base-line values for established risk factors, the odds ratio for coronary heart disease was 1.45 (95 percent confidence interval, 1.25 to 1.68) in a comparison of participants in the top third of the group with respect to base-line C-reactive protein values with those in the bottom third, and similar overall findings were observed in an updated meta-analysis involving a total of 7068 patients with coronary heart disease. By comparison, the odds ratios in the Reykjavik Study for coronary heart disease were somewhat weaker for the erythrocyte sedimentation rate (1.30; 95 percent confidence interval, 1.13 to 1.51) and the von Willebrand factor concentration (1.11; 95 percent confidence interval, 0.97 to 1.27) but generally stronger for established risk factors, such as an increased total cholesterol concentration (2.35; 95 percent confidence interval, 2.03 to 2.74) and cigarette smoking (1.87; 95 percent confidence interval, 1.62 to 2.16).
CONCLUSIONS C-reactive protein is a relatively moderate predictor of coronary heart disease. Recommendations regarding its use in predicting the likelihood of coronary heart disease may need to be reviewed.

Associations between cigarette smoking, pipe/cigar smoking, and smoking cessation, and haemostatic and inflammatory markers for cardiovascular disease
S Wannamethee, GDO Lowe, AG Shaper, et al.
Eur Heart J 2005;26:1765-73

AIMS To examine the associations between cigarette smoking, pipe/cigar smoking, and years since quitting smoking, and inflammatory and haemostatic markers.
METHODS AND RESULTS A study in 2920 men aged 60-79 with no history of myocardial infarction, angina, stroke, or diabetes, and who were not on warfarin, from general practices in 24 British towns. After adjustment for other major cardiovascular risk factors, compared with never smokers, current cigarette smokers showed significantly higher levels of C-reactive protein (2.53 vs. 1.35 mg/L), white cell count (7.92 vs. 6.42x109/L), and fibrinogen (3.51 vs. 3.13 g/L). They also showed higher levels of haematocrit, blood and plasma viscosity, tissue plasminogen activator antigen, and fibrin D-dimer, and lower levels of albumin. Primary pipe/cigar smokers showed levels similar to never smokers. Ex-cigarette smokers and secondary pipe/cigar smokers showed intermediate levels although secondary pipe/cigar smokers showed higher odds of having elevated white cell count and fibrinogen than ex-cigarette smokers. Most inflammatory and haemostatic levels improved within 5 years of smoking cessation but took over 20 years to revert to levels of never smokers.
CONCLUSION These findings suggest that activation of inflammation and haemostasis may be potential mechanisms by which cigarette and pipe/cigar smoking increase cardiovascular risk


Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events
Pm Ridker, N Rifai,, L Rose, et al.
N Engl J Med 2002;347:1557-6

BACKGROUND Both C-reactive protein and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels are elevated in persons at risk for cardiovascular events. However, population-based data directly comparing these two biologic markers are not available.
METHODS C-reactive protein and LDL cholesterol were measured at base line in 27,939 apparently healthy American women, who were then followed for a mean of eight years for the occurrence of myocardial infarction, ischemic stroke, coronary revascularization, or death from cardiovascular causes. We assessed the value of these two measurements in predicting the risk of cardiovascular events in the study population.
RESULTS Although C-reactive protein and LDL cholesterol were minimally correlated (r=0.08), base-line levels of each had a strong linear relation with the incidence of cardiovascular events. After adjustment for age, smoking status, the presence or absence of diabetes mellitus, categorical levels of blood pressure, and use or nonuse of hormone-replacement therapy, the relative risks of first cardiovascular events according to increasing quintiles of C-reactive protein, as compared with the women in the lowest quintile, were 1.4, 1.6, 2.0, and 2.3 (P<0.001), whereas the corresponding relative risks in increasing quintiles of LDL cholesterol, as compared with the lowest, were 0.9, 1.1, 1.3, and 1.5 (P<0.001). Similar effects were observed in separate analyses of each component of the composite end point and among users and nonusers of hormone-replacement therapy. Overall, 77 percent of all events occurred among women with LDL cholesterol levels below 160 mg per deciliter (4.14 mmol per liter), and 46 percent occurred among those with LDL cholesterol levels below 130 mg per deciliter (3.36 mmol per liter). By contrast, because C-reactive protein and LDL cholesterol measurements tended to identify different high-risk groups, screening for both biologic markers provided better prognostic information than screening for either alone. Independent effects were also observed for C-reactive protein in analyses adjusted for all components of the Framingham risk score.
CONCLUSIONS These data suggest that the C-reactive protein level is a stronger predictor of cardiovascular events than the LDL cholesterol level and that it adds prognostic information to that conveyed by the Framingham risk score.


C-reactive protein modulates risk prediction based on the framingham score implications for future risk assessment: results from a large cohort study in southern germany
W Koenig, H Löwel,; J Baumert, et al.
Circulation 2004;109:1349-135

BACKGROUND: the framingham coronary heart disease (chd) prediction score is recommended for global risk assessment in subjects prone to chd. Recently, c-reactive protein (crp) has emerged as an independent predictor of chd. We sought to assess the potential of crp measurements to enhance risk prediction based on the framingham risk score (frs) in a large cohort of middle-aged men from the general population.
METHODS AND RESULTS: we measured crp and traditional cardiovascular risk factors at baseline in 3435 white men of german nationality, 45 to 74 years of age. All men were drawn from 3 random samples of the general population in the augsburg area located in southern germany in 1984 to 1985, 1989 to 1990, and 1994 to 1995 (response rate, 80%), and the frs was calculated in all of them. Outcome was defined as nonfatal and fatal coronary events, including sudden cardiac death. During an average follow-up of 6.6 years, a total of 191 coronary events occurred. Cox regression showed a significant contribution of crp to coronary event risk prediction independent of the frs (p=0.0002). In stratified analysis for 5 categories of frs, crp significantly added prognostic information to the frs in subjects in 2 intermediate risk categories (p=0.03 and p=0.02).
CONCLUSIONS: our results suggest that crp enhances global coronary risk as assessed by the frs, especially in intermediate risk groups. This might have implications for future risk assessment.