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Inibizione
della proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi nell'ipercolesterolemia
familiare Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, Kolansky DM, Wolfe ML, Sarkis A, Millar JS, Ikewaki K, Siegelman ES, Gregg RE, Rader DJ. N Engl J Med 2007;356:148-56 Abstract: Premessa I pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigotica presentano livelli di colesterolo notevolmente elevati, che rispondono scarsamente alla terapia farmacologica, ed un rischio molto elevato di malattia cardiovascolare prematura. L'inibizione della proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi potrebbe essere efficace nel ridurre i livelli di colesterolo in questi pazienti. Metodi Abbiamo condotto, in sei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigotica, uno studio a dosaggi crescenti per analizzare sicurezza, tollerabilità ed effetti sui livelli lipidici del BMS-201038, un inibitore della proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi. Tutte le terapie di riduzione dei lipidi sono state sospese 4 settimane prima del trattamento. I pazienti hanno ricevuto il BMS-201038 a quattro dosaggi differenti (0,03, 0,1, 0,3 e 1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno), ciascuno per 4 settimane, e sono tornati per una visita conclusiva dopo un periodo di washout del farmaco di 4 settimane. Per tutta la durata dello studio sono state eseguite l'analisi dei livelli lipidici, analisi di laboratorio per la sicurezza del trattamento, e valutazione di immagine mediante risonanza magnetica del fegato per il contenuto di grassi. Risultati Tutti i pazienti hanno tollerato la titolazione fino alla dose più elevata, di 1,0 mg/kg al giorno. Il trattamento a questa dose ha ridotto i livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) del 50,9% e i livelli di apolipoproteina B del 55,6% rispetto al basale (p<0,001 per entrambi i confronti). Studi cinetici hanno mostrato una marcata riduzione della produzione di apolipoproteina B. Gli eventi avversi più seri sono risultati l'innalzamento dei livelli di transaminasi epatiche e l'accumulo epatico di grasso, che alla dose più elevata risultava compreso fra meno del 10% ed oltre il 40%. Conclusioni L'inibizione della proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi da parte del BMS-201038 ha determinato la riduzione dei livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigotica, grazie alla ridotta produzione di apolipoproteina B. La terapia è risultata tuttavia associata a elevati livelli di transaminasi epatiche ed accumulo di grasso epatico. Commento: In questo manoscritto per la prima volta viene pubblicato un dato relativo alla inibizione della proteina di trasporto dei trigliceridi a livello cellulare la MTP in soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. Si tratta di uno studio condotto in un numero molto limitato di soggetti (6) che evidenzia, comunque, una buona efficacia del farmaco nel ridurre il colesterolo LDL e nel ridurre i trigliceridi plasmatici e, di conseguenza, anche le VLDL in pazienti nei quali la vera alternativa è la LDL aferesi associata a dosi massicce delle statine più efficaci o alla associazione statina- ezetimibe. In questo studio l'efficacia a dose massimale 1mg al giorno, che comporta uan riduzione LDL di circa il 50% delle VLDL di circa il 78% e dei trigliceridi del 65%, con una variazione del colesterolo totale di circa il 60%, comporta un evidente prezzo da pagare: un marcato aumento dei livelli di ALT e AST nel plasma che riflettono un documentato marcato aumento dell'accumulo di lipidi a livello epatico. Questo accumulo con ogni probabilità legato al meccanismo d'azione della molecola, che rende difficile per il fegato confezionare lipoproteine lasciando nell'epatocita i lipidi ed in particolare i trigliceridi, e porta a considerare se è possibile pensare ad una terapia cronica. I dati non sono disponibili, ma a mio giudizio i dosaggi massimali dovranno, malgrado la loro efficacia essere selezionati sulla base individuale tenendo sotto frequente monitoraggio la steatosi epatica. Più promettente l'idea di utilizzare bassi dosaggi in associazione ad altri farmaci ed alla LDL aferesi. Alberico L. Catapano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano
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