Torcetrapib e IMT: lo studio Radiance

Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial
Bots ML, Visseren FL, Evans GW, Riley WA, Revkin JH, Tegeler CH, Shear CL, Duggan WT, Vicari RM, Grobbee DE, Kastelein JJ; RADIANCE 2 Investigators.
Lancet 2007;370:153-60

Abstract:
BACKGROUND: Patients with mixed dyslipidaemia have raised triglycerides, low high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, and high low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. Augmentation of HDL cholesterol by inhibition of the cholesteryl ester transfer protein (CETP) could benefit these patients. We aimed to investigate the effect of the CETP inhibitor, torcetrapib, on carotid atherosclerosis progression in patients with mixed dyslipidaemia. METHODS: We did a randomised double-blind trial at 64 centres in North America and Europe. 752 eligible participants completed an atorvastatin-only run-in period for dose titration, after which they all continued to receive atorvastatin at the titrated dose. 377 of these patients were randomly assigned to receive 60 mg of torcetrapib per day and 375 to placebo. We made carotid ultrasound images at baseline and at 6-month intervals for 24 months. The primary endpoint was the yearly rate of change in the maximum intima-media thickness of 12 carotid segments. Analysis was restricted to 683 patients who had at least one dose of treatment and had at least one follow-up carotid intima-media measurement; they were analysed as randomised. Mean follow-up for these patients was 22 (SD 4.8) months. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00134238. FINDINGS: The change in maximum carotid intima-media thickness was 0.025 (SD 0.005) mm per year in patients given torcetrapib with atorvastatin and 0.030 (0.005) mm per year in those given atorvastatin alone (difference -0.005 mm per year, 95% CI -0.018 to 0.008, p=0.46). Patients in the combined-treatment group had a 63.4% relative increase in HDL cholesterol (p<0.0001) and an 17.7% relative decrease in LDL cholesterol (p<0.0001), compared with controls. Systolic blood pressure increased by 6.6 mm Hg in the combined-treatment group and 1.5 mm Hg in the atorvastatin-only group (difference 5.4 mm Hg, 95% CI 4.3-6.4, p<0.0001). INTERPRETATION: Although torcetrapib substantially raised HDL cholesterol and lowered LDL cholesterol, it also increased systolic blood pressure, and did not affect the yearly rate of change in the maximum intima-media thickness of 12 carotid segments. Torcetrapib showed no clinical benefit in this or other studies, and will not be developed further.

Commento:
Requiem per il torcetrapib? Dopo i risultati negativi sulla progressione delle lesioni coronariche (New Engl J Med, 356, 1304, 2007 - Abstract e diapositive) e dell'aterosclerosi carotidea in pazienti con ipercolesterolemia familiare (New Engl J Med, 356, 1620, 2007), arriva questo nuovo studio che conferma l'inefficacia del torcetrapib sull'evoluzione dell'ispessimento medio-intimale delle carotidi in pazienti con dislipidemia mista. Ma non si tratta solo di inefficacia. Almeno in due sui tre studi di imaging, l'aggiunta del torcetrapib all'atorvastatina si è associata ad una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari rispetto ai gruppi trattati solo con l'atorvastatina. Dati questi che ben si accordano con l'unico studio clinico lanciato allo scopo di verificare se l'aumento delle HDL prodotto dal torcetrapib, determinasse una riduzione della morbilità e mortalità per malattie cardiovascolari (JACC, 48, 1782, 2006), studio che è stato prematuramente interrotto per un eccesso di mortalità proprio nel gruppo in terapia con torcetrapib. Il torcetrapib è un inibitore della proteina di trasporto lipidico (CETP) e determina un aumento delle HDL di circa il 60%. E' sicuramente il farmaco più attivo in questo senso, ma l'aumento delle HDL che è stato puntualmente osservato in tutti gli studi non ha prodotto gli attesi effetti sull'evoluzione dell'aterosclerosi e sugli eventi clinici susseguenti. Si è supposto che la mancata risposta protettiva fosse dovuta all'aumento della pressione arteriosa che è un ben noto effetto collaterale del farmaco, probabilmente sganciato dall'azione principale di inibizione del CETP, ma è difficile sostenere che l'aumento della pressione, statisticamente significativo, ma contenuto in pochi mmHg, possa avere controbilanciato l'effetto protettivo di un forte aumento delle HDL. Il fallimento del torcetrapib non implica un ripensamento sul ruolo protettivo delle HDL nei confronti dell'aterosclerosi. Il trasporto inverso del colesterolo è la funzione biologica delle HDL e fornisce una solida base alla consistente mole di dati osservazionali che hanno sempre confermato una relazione inversa tra livello di HDL ed incidenti cardiovascolari. E' piuttosto da ripensare se l'inibizione del CETP sia il modo giusto per aumentare la concentrazione di HDL. L'interferenza con uno dei passaggi chiave del complesso metabolismo delle lipoproteine potrebbe portare all'aumento della produzione di HDL funzionalmente non efficienti. In altri termini, l'aumento della concentrazione plasmatica di HDL attraverso l'inibizione del CETP sarebbe solo un effetto cosmetico che non determinerebbe un più efficiente trasporto inverso del colesterolo. In effetti, nelle famiglie con mutazioni del CETP, il livello di colesterolo HDL è molto elevato, ma non sembra associarsi ad una minore incidenza di malattie cardiovascolari.

Domenico Sommariva - Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini, Garbagnate Milanese