Effetti cardiovascolari degli inibitori della ciclossigenasi

Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors
White WB.
Hypertension 2007;49:408-18

Cyclooxyenase (COX)-2 selective inhibitors were developed to create a new class of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) with properties similar to those of nonselective NSAIDS but without their potential COX-1–mediated gastrointestinal toxicities. Studies of the various COX-2 selective inhibitors have shown that they are in fact associated with a significantly lower risk of upper and lower gastrointestinal complications than traditional NSAIDs, except in patients who are taking concomitant low-doses of aspirin.
Recent evidence also suggests that some doses of the COX-2 selective inhibitors, and perhaps some traditional NSAIDs as well, are associated with an increased risk of adverse cardiovascular (CV) events. Reports of a higher incidence of myocardial infarction (MI) among patients with arthritis taking high doses of the COX-2 selective inhibitor rofecoxib compared with those taking the NSAID naproxen have had heightened concerns since 2001 regarding selective COX-2 inhibitor safety. In addition, in early 2005, elevated CV event rates were reported in patients with spontaneous adenomatous polyps who were taking high doses of celecoxib compared with placebo and in patients who received parenteral parecoxib followed by oral valdecoxib versus placebo immediately after coronary artery bypass graft surgery.
This article represents a compilation of the data concerning the effects of both nonselective and selective NSAIDs on blood pressure (BP), particularly in patients with hypertension and/or on antihypertensive agents. Subsequently, the impact that the COX inhibitors have on CV events from several recent clinical trials for the treatment of arthritis or for cancer prevention, as well as from selected large observational studies, is discussed. [...]

Commento:
In questa bella, interessante e ponderosa revisione, White ha esaminato quanto riportato dalla letteratura sugli effetti cardiovascolari degli antiinfiammatori non steroidei (FANS). Il problema del rischio di questa classe di farmaci era emerso qualche anno fa in conseguenza dell'osservazione di un aumento di eventi cardiovascolari nei consumatori cronici di alcuni inibitori specifici della cicloossigenasi 2 (COX-2). Il pregio principale degli anti-COX-2 è quello di una migliore tollerabilità gastrica in confronto ai classici FANS con un'efficacia terapeutica non inferiore. Gli anti-COX-2 presentavano pertanto delle buone credenziali per soppiantare i FANS nell'uso cronico che spesso viene fatto con questi farmaci. L'allarme generato dai rischi cardiovascolari ne ha di fatto ridimensionato l'utilizzo, almeno nel lungo periodo. Numerosi sono stati i tentativi di dare una spiegazione logica all'aumento del rischio cardiovascolare con gli anti-COX-2, ma nessuna spiegazione è risultata del tutto convincente. E' stato ipotizzato che l'inibizione della COX-2 determinerebbe nell'endotelio un'inibizione della sintesi della prostaciclina, non controbilanciata da una riduzione della produzione di trombossano, un aumento della produzione di leucotrieni e di radicali liberi ed un consumo di ossido nitrico. Tutti effetti che favorirebbero il processo trombotico. A peggiorare la situazione, l'inibizione della COX-2 si assocerebbe ad un effetto anti-natriuretico e vasocostrittore che può avere una grande rilevanza in casi di ipertensione o di scompenso cardiaco. Altri studi hanno però dimostrato che gli anti-COX-2 migliorano la disfunzione endoteliale e riducono la produzione di tissue factor, un effetto cioè che potrebbe addirittura essere protettivo nei confronti dell'aterosclerosi. Il problema è dunque complesso e ben lungi dall'essere chiarito. Indipendentemente dai possibili meccanismi in gioco e limitandoci all'esame delle osservazioni cliniche, alcuni punti devono essere chiariti. Innanzi tutto l'effetto negativo sugli eventi cardiovascolari non è stato documentato per tutti gli anti-COX-2, ma solo chiaramente per il rofecoxib. Non sembra dunque essere un effetto di classe. In secondo luogo l'aumento del rischio cardiovascolare non è da temere solo con gli anti-COX-2, ma è stato documentato anche con FANS non selettivi come il diclofenac, l'indometacina ed il meloxicam. Celecoxib, ibuprofen, naproxen e piroxicam non sembrano invece comportare rischi eccessivi. I FANS sono farmaci insostituibili per il trattamento del dolore cronico articolare. Il loro uso è enormemente diffuso, soprattutto fra le persone anziane che sono anche le più suscettibili ad effetti collaterali gravi, quali il sanguinamento gastrointestinale e le malattie cardiovascolari. Gli anti-COX-2 danno meno sanguinamenti, ma alcuni di essi (rofecoxib) aumentano il rischio di eventi cardiovascolari che peraltro è condiviso con alcuni FANS non selettivi. Il problema della sicurezza nell'uso prolungato di FANS rimane dunque aperto.

Domenico Sommariva - Divisione di Medicina Interna 1, Ospedale G. Salvini, Garbagnate Milanese