Infiltrazione di T-Linfociti nel tessuto adiposo viscerale
Evento primario dell'infiammazione del tessuto adiposo e
dello sviluppo dell'insulino-resistenza mediato dall'obesità

T-lymphocyte infiltration in visceral adipose tissue: a primary event in adipose tissue inflammation and the development of obesity-mediated insulin resistance
Kintscher U, Hartge M, Hess K, Foryst-Ludwig A, Clemenz M, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P, Barth TF, Dragun D, Skurk T, Hauner H, Blüher M, Unger T, Wolf AM, Knippschild U, Hombach V, Marx N.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:1304-10

Abstract:
BACKGROUND: Adipose tissue inflammation may play a critical role in the pathogenesis of insulin resistance (IR). The present study examined the role of lymphocytes in adipose tissue inflammation and IR. METHODS AND RESULTS: In a mouse model of obesity-mediated IR, high-fat diet (HFD) induced IR already after 5 weeks, which was associated with a marked T-lymphocyte infiltration in visceral adipose tissue. In contrast, recruitment of macrophages was delayed with an increase of MAC3-positive staining and F4/80 mRNA expression after 10 weeks of HFD, suggesting a dissociation of macrophage invasion into adipose tissue and IR initiation. In patients with type 2 diabetes, lymphocyte content in adipose tissue biopsies significantly correlated with waist circumference, a marker of IR. Immunohistochemical staining of human adipose tissue revealed the presence of mainly CD4-positive lymphocytes as well as macrophage infiltration. Most macrophages were HLA-DR-positive, reflecting activation through IFNgamma, a cytokine released from CD4-positive lymphocytes. CONCLUSIONS: Proinflammatory T-lymphocytes are present in visceral adipose tissue and may contribute to local inflammatory cell activation before the appearance of macrophages, suggesting that these cells could play an important role in the initiation and perpetuation of adipose tissue inflammation as well as the development of IR.

Commento:
Qual'è il meccanismo che determina l'inizio dell'infiammazione e dell'insulino-resistenza (IR) mediata dal tessuto adiposo viscerale? Secondo i ricercatori tedeschi dell'Università di Berlino, Ulm, Monaco e Lipsia (1) la risposta più accreditata è quella della precoce infiltrazione di Linfociti T. Sappiamo che l'infiammazione del tessuto adiposo contribuisce allo stato pro-infiammatorio nei pazienti obesi con IR e viene considerata fattore determinante per lo sviluppo di diabete mellito e aterosclerosi. Alcuni studi hanno dimostrato che l'infiltrazione di macrofagi è di importanza cruciale nell'infiammazione del tessuto adiposo e nello sviluppo di IR (2). Queste cellule sono attratte da chemochine (come MCP-1: Monocyte Chemoattractant Protein-1) e contribuiscono all'infiammazione locale mediante la liberazione di mediatori come il TNFa (Tumor Necrosis Factor a). Numerosi studi su animali hanno dimostrato che l'infiltrazione di macrofagi nel tessuto adiposo coincide con l'inizio dell'iperinsulinemia e dell'IR. E' stata dimostrata anche la presenza di T-linfociti CD3-positivi nel tessuto adiposo umano, con espressione di RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted), una chemochina specifica dei T-linfociti, e del suo specifico recettore CCR5 nel tessuto adiposo viscerale di pazienti affetti da obesità severa; le cellule T possono giocare un ruolo nello sviluppo di IR conseguente all'obesità. Bisogna poi considerare che alcuni dei processi dell'infiammazione del tessuto adiposo sono simili ai processi di aterogenesi: anche durante lo sviluppo della lesione aterosclerotica, infatti, l'infiammazione è caratterizzata sia da attivazione di cellule endoteliali, sia da infiltrazione di monociti/macrofagi e linfociti (prevalentemente CD4-positivi) che esprimono citochine pro-infiammatorie come IFNg e organizzano la risposta infiammatoria del vaso mediante l'attivazione di altre cellule. In questo studio si rileva che l'infiltrazione del tessuto adiposo da parte di T-linfociti coincide con una precoce IR nei topi obesi, che l'accumulo di macrofagi accade durante le fasi tardive di IR, che l'infiltrazione dei linfociti nel tessuto adiposo correla con la circonferenza della vita nei pazienti con diabete mellito tipo 2. Il tessuto adiposo umano contiene linfociti CD4-positivi, esprime chemochine e risponde allo stimolo di IFNg aumentando la secrezione di MCP-1. Non sono solo i macrofagi a produrre citochine infiammatorie, ma anche altri tipi di cellule che, oltre all'infiammazione, possono contribuire all'IR. La presenza di linfociti CD3 positivi era già stata riscontrata nel tessuto adiposo umano; il presente studio allarga le conoscenze sul ruolo e sull'infiltrazione linfocitaria nel tessuto adiposo, dimostrando che essa precede l'arrivo dei macrofagi durante lo sviluppo di IR. Dopo 5 settimane di dieta ipercalorica (con evidente stato di IR) si osserva la presenza di linfociti CD3-positivi nel tessuto adiposo viscerale di questi topi, senza che vi sia ancora presenza di monociti/macrofagi, suggerendo l'ipotesi che siano proprio i linfociti ad orchestrare la risposta infiammatoria nel tessuto adiposo, con conseguente IR. La correlazione tra l'espressione di mRNA di linfociti CD3 (da biopsie di tessuto adiposo umano derivato da pazienti diabetici tipo 2) con i livelli di circonferenza addominale suggerisce l'associazione tra infiltrazione linfocitaria e l'IR.
La numerosità di linfociti CD4-positivi correla con il BMI, suggerendo che l'infiltrazione linfocitaria del tessuto adiposo possa aumentare con il crescere del peso corporeo. Pur se IFNg viene espresso anche da altre cellule (macrofagi e cellule dendritiche), ricordiamo che i T-linfociti sono la fonte maggiore di questa citochina, quindi il rilievo di mRNA per IFNg nel tessuto adiposo viscerale umano suggerisce la presenza proprio di cellule TH-1 proinfiammatorie in questa sede. Inoltre l'IFNg sembra essere funzionalmente attivo entro il tessuto adiposo, come dimostrato dall'espressione di HLA-DR, un indicatore di attivazione cellulare mediata proprio da IFNg. Le cellule HLA-DR positive sono prevalentemente macrofagi, cosa che suggerisce una loro attivazione da parte dei T-linfociti come avviene nell'aterogenesi.

Bibliografia
1) U Kintscher et Al. "T-lymphocyte Infiltration in Visceral Adipose Tissue: A Primary Event in Adipose Tissue Inflammation and the Development of Obesity-Mediated Insulin Resistance" Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008;28;1304-1310
2) Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003;112:1821-1830.

Antonio C. Bossi - U.O. Malattie Metaboliche e Diabetologia, A.O. "Ospedale Treviglio-Caravaggio"

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